L’immagine a sinistra mostra il legame PVR della proteina delle cellule tumorali con il recettore delle cellule NK KIR2DL5 per prevenire l’attacco delle cellule NK. Nell’immagine a destra, l’anticorpo monoclonale cortocircuita l’interazione cellula tumorale/cellula NK, consentendo alla cellula NK di attaccare e distruggere la cellula tumorale. Credito: Tatyana Harris/Albert Einstein College of Medicine
I checkpoint immunitari sono una parte normale del sistema immunitario. La loro funzione è impedire che una risposta immunitaria sia così potente da distruggere le cellule sane del corpo. I farmaci immunoterapici chiamati inibitori del checkpoint immunitario, come Keytruda e Opdivo, agiscono scatenando le cellule T del sistema immunitario per attaccare le cellule tumorali. La loro introduzione dieci anni fa ha segnato un importante progresso nella terapia del cancro. Tuttavia, solo dal 10% al 30% dei pazienti trattati sperimenta un miglioramento a lungo termine.
Ora, gli scienziati dell’Albert Einstein College of Medicine descrivono i risultati che potrebbero rafforzare l’efficacia della terapia del checkpoint immunitario in uno studio pubblicato su The Journal of Clinical Investigation (JCI) il 15 novembre.
Invece di radunare le cellule T contro il cancro, il team di ricerca di Einstein ha utilizzato diverse cellule immunitarie umane note come cellule natural killer (NK). I loro risultati sono stupefacenti. “Riteniamo che la nuova immunoterapia che abbiamo sviluppato abbia un grande potenziale per passare a studi clinici che coinvolgono vari tipi di cancro”, ha affermato il leader dello studio Xingxing Zang, M.Med., Ph.D. Zang è Louis Goldstein Swan Chair in Cancer Research e Professore di microbiologia e immunologia, di oncologia, di urologia e di medicina all’Einstein e membro del Cancer Therapeutics Program del Montefiore Einstein Cancer Center.
Dire amico al nemico
Le superfici delle cellule immunitarie sono costellate di recettori noti come proteine ”checkpoint”, che impediscono alle cellule immunitarie di deviare oltre i loro obiettivi abituali (cellule infette da agenti patogeni e cellule tumorali). Quando i recettori del checkpoint sulle cellule immunitarie si legano alle proteine espresse dalle cellule normali del corpo, l’interazione frena un possibile attacco delle cellule immunitarie. Diabolicamente, la maggior parte dei tipi di cellule tumorali esprime proteine che si legano con le proteine del checkpoint, inducendo le cellule immunitarie a fermarsi e non attaccare il tumore.
L’efficacia limitata degli inibitori del checkpoint ha spinto il Dottor Zang e altri scienziati a esaminare i percorsi del checkpoint che coinvolgono le cellule NK, che, come le cellule T, svolgono un ruolo importante nell’eliminazione delle cellule indesiderate. Una proteina delle cellule tumorali chiamata PVR catturò presto la loro attenzione. “Ci siamo resi conto che PVR può essere una proteina molto importante che i tumori umani utilizzano per ostacolare l’attacco del sistema immunitario”, ha affermato il Dott. Zang.
La proteina PVR è solitamente assente o molto scarsa nei tessuti normali, ma si trova in abbondanza in molti tipi di tumori tra cui cancro colorettale, ovarico, polmonare, esofageo, della testa e del collo, dello stomaco e del pancreas, nonché nella leucemia mieloide e nel melanoma. Inoltre, le proteine PVR sembravano inibire l’attività delle cellule T e NK legandosi a una proteina checkpoint chiamata TIGIT, spingendo gli sforzi per interrompere il percorso TIGIT/PVR utilizzando anticorpi monoclonali prodotti contro TIGIT. Più di 100 studi clinici su TIGIT sono ora in corso in tutto il mondo. Tuttavia, diversi studi clinici, tra cui due ampi studi clinici di fase 3, recentemente non sono riusciti a migliorare gli esiti del cancro.
Riconoscere il ruolo di un nuovo recettore
Nel frattempo, è stato scoperto che la proteina PVR delle cellule tumorali ha un altro “partner di legame” sulle cellule NK: KIR2DL5. “Abbiamo ipotizzato che PVR sopprima l’attività delle cellule NK non legandosi con TIGIT, ma legandosi con il KIR2DL5 recentemente individuato“, ha affermato il Dott. Zang. Per scoprirlo, lui e i suoi colleghi hanno sintetizzato un anticorpo monoclonale mirato a KIR2DL5 e hanno condotto esperimenti in vitro e in vivo utilizzando l’anticorpo.
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Nel loro documento JCI, il Dottor Zang e colleghi hanno dimostrato che KIR2DL5 è un recettore checkpoint comunemente presente sulla superficie delle cellule NK umane, che le proteine del cancro PVR usano per sopprimere l’attacco immunitario.
Negli studi che hanno coinvolto modelli animali umanizzati di diversi tipi di tumori umani, i ricercatori hanno dimostrato che il loro anticorpo monoclonale contro KIR2DL5, bloccando il percorso KIR2DL5/PVR, ha permesso alle cellule NK di attaccare vigorosamente e ridurre i tumori umani e prolungare la sopravvivenza degli animali (vedere l’illustrazione a all’inizio di questo articolo).
“Questi risultati preclinici alimentano le nostre speranze che il target del percorso KIR2DL5/PVR sia stata una buona idea e che l’anticorpo monoclonale che abbiamo sviluppato possa essere un’immunoterapia efficace”, ha affermato il Dott. Zang.
Einstein ha depositato una domanda di brevetto per il checkpoint immunitario KIR2DL5/PVR, compresi i farmaci anticorpali, ed è interessato a una partnership per sviluppare ulteriormente e commercializzare la tecnologia.
Il Dr. Zang ha precedentemente sviluppato e brevettato più di 10 inibitori del checkpoint immunitario. Uno di questi inibitori è ora in fase di sperimentazione in Cina in studi clinici di fase 2 che coinvolgono diverse centinaia di pazienti con tumori solidi avanzati (carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma rinofaringeo, carcinoma della testa e del collo, melanoma, linfoma) o ricorrenti /tumori del sangue refrattari (leucemia mieloide acuta, sindromi mielodisplastiche). Un altro degli inibitori del checkpoint immunitario del Dr. Zang sarà valutato a partire dal prossimo anno negli studi clinici sul cancro negli Stati Uniti.
Video: inibitori del checkpoint immunitario, un tipo di immunoterapia usata per curare il cancro. Credito
Fonte: Journal of Clinical Investigation
