Cancro: scoperto un legame con i mitocondri

Una firma di espressione multi-genica nei tumori è associata a malattia aggressiva e scarsi risultati per i pazienti e ha il potenziale per diventare un biomarcatore genetico del cancro.

La principale fonte di energia della cellula umana, i mitocondri svolgono un ruolo importante nel metabolismo delle cellule tumorali. In uno studio recentemente pubblicato su PLOS ONE, ricercatori provenienti da tutto il mondo, tra cui Dario C. Altieri, MD, Presidente e amministratore delegato, Direttore dell’Ellen and Ronald Caplan Cancer Center e Robert e Penny Fox Distinguished Professor presso The Wistar Institute, hanno identificato una particolare firma genica indicativa della riprogrammazione mitocondriale nei tumori che è associata a un esito sfavorevole per il paziente.

Per quanto ne sappiamo, questa è la prima volta che una firma genetica della disfunzione mitocondriale è collegata a sottotipi di cancro aggressivi, resistenza al trattamento e, sfortunatamente, bassi tassi di sopravvivenza dei pazienti. “Sebbene il nostro lavoro si sia concentrato sulla proteina mitocondriale Mic60 in questa risposta, sappiamo che i mitocondri disfunzionali sono comunemente generati durante la crescita del tumore, suggerendo che questo è un tratto generale nel cancro“, afferma Altieri.

Questo studio è stato ispirato da precedenti lavori che esaminavano il ruolo della proteina Mic60 nella proliferazione, motilità e metastasi delle cellule tumorali. Mic60, nota anche come mitofilina o proteina mitocondriale della membrana interna (IMMT), è una proteina chiave necessaria per la struttura mitocondriale e quindi ha un impatto sulle funzioni mitocondriali e sul metabolismo del tumore.

Andrew Kossenkov, Ph.D., primo autore dell’articolo, assistente Professore nel programma di espressione e regolazione genica di Wistar e Direttore scientifico della struttura di bioinformatica dell’Istituto, riferisce: “Dopo le scoperte originali sulla forte associazione di Mic60 a bassi livelli nel cancro tessuti, eravamo curiosi di poter identificare un piccolo pannello di geni a valle di Mic60 con funzioni specifiche e se la firma del pannello del gene Mic60-low avesse rilevanza clinica, ovvero se fosse associata a dati clinici come sopravvivenza, sottotipi di cancro, risposta a trattamento, ecc. – e lo abbiamo fatto”.

Forti di queste conoscenze, il team, insieme a collaboratori provenienti da Canada, Italia e Stati Uniti, ha analizzato le cellule tumorali di tre coorti di pazienti indipendenti con adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). I ricercatori hanno dimostrato che una firma di 11 geni Mic60-low è associata a malattia aggressiva, infiammazione locale, fallimento del trattamento e sopravvivenza ridotta, dimostrando in ultima analisi la rilevanza clinica delle proteine. Pertanto, la firma del gene Mic60-low può essere utilizzata come semplice strumento o biomarcatore per stimare il rischio di cancro per PDAC e potenzialmente altri tipi di cancro, incluso il glioblastoma.

“Le firme genetiche possono essere utilizzate per ottenere informazioni su specifiche qualità del tumore”, spiega Kossenkov. «Se ampiamente sviluppata, testata e convalidata, questa [firma del gene Mic60-low] può essere un potenziale semplice strumento molecolare point-of-service per la prognosi del cancro al pancreas o la stratificazione dei rischi del paziente e la previsione della risposta al trattamento”.

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“Mentre l’ampia applicabilità di questa nuova firma genica Mic60-low attende certamente un’ulteriore conferma in popolazioni di pazienti più ampie, speriamo che questo strumento molecolare semplice e facilmente implementabile possa essere di aiuto in clinica per stratificare i pazienti a più alto rischio di malattia grave e progressiva ”, spiega Altieri.

Spiegano gli autori:

“I tumori invariabilmente ricollegano il loro metabolismo per promuovere la plasticità cellulare, adattarsi alla disponibilità di nutrienti in continua evoluzione e acquisire tratti di malattia aggressiva, inclusa la competenza metastatica. Il metabolismo del cancro è stato a lungo equiparato all’utilizzo preferenziale della glicolisi da parte delle cellule tumorali anche in presenza di ossigeno, il cosiddetto effetto Warburg. Tuttavia, è ormai chiaro che i mitocondri sono anche attori importanti nel metabolismo del tumore, come lo sfruttamento della bioenergetica ossidativa, l’equilibrio redox, i meccanismi di sopravvivenza cellulare multipla e l’espressione genica nucleare retrograda influenza la malattia primaria e metastatica. Sebbene i meccanismi della riprogrammazione mitocondriale nel cancro siano stati recentemente messi meglio a fuoco, il ruolo dell’idoneità degli organelli in questo processo non è stato ampiamente considerato. Infatti, il microambiente della crescita tumorale è altamente sfavorevole ai mitocondri, poiché concentrazioni irregolari di ossigeno e radicali ossidativi possono compromettere l’integrità degli organelli, deregolamentare molteplici funzioni mitocondriali e attivare la morte cellulare. Il modo in cui i mitocondri affrontano la perdita di forma fisica è rimasto controverso e l’impatto dei mitocondri scadenti o danneggiati sui tratti del tumore non è compreso. Recentemente, abbiamo identificato un sottogruppo di tumori umani con livelli costitutivamente ridotti di Mic60, una proteina strutturale mitocondriale e componente essenziale del complesso MICOS, rispetto ai tessuti normali. Nonostante la perdita acuta di fitness mitocondriale, i difetti bioenergetici e il danno ossidativo, i tumori a basso contenuto di Mic60 rimangono vitali, paradossalmente diventano più metastatici e sovraregolano un nuovo trascrittoma che comprende gli effettori della segnalazione dell’interferone (IFN) e il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Qui, abbiamo esaminato l’impatto del trascrittoma Mic60-low sul rischio di cancro“.

Per quanto riguarda le direzioni future, Kossenkov suggerisce che lo studio di set di dati più ampi con ampie informazioni cliniche non limitate al cancro del pancreas, ma anche ad altre neoplasie, può aiutare a dimostrare l’applicabilità della firma 11gene Mic60-low nella stima dei rischi di cancro.

Fonte:PLOS ONE