(Alzheimer-Immagine Credit Public Domain).
Nessuna variante genetica è un fattore di rischio maggiore per la malattia di Alzheimer di quella chiamata APOE4. Ma esattamente come il gene stimoli il danno cerebrale è rimasto un mistero.
Uno studio ha ora collegato l’APOE4 con un’elaborazione difettosa del colesterolo nel cervello, che a sua volta porta a difetti nelle guaine isolanti che circondano le fibre nervose e facilitano la loro attività elettrica. I risultati preliminari suggeriscono che questi cambiamenti potrebbero causare deficit di memoria e apprendimento. E il lavoro suggerisce che i farmaci che ripristinano l’elaborazione del colesterolo nel cervello potrebbero curare la malattia.
“Questo si adatta all’immagine che il colesterolo deve essere nel posto giusto”, afferma Gregory Thatcher, biologo chimico presso l’Università dell’Arizona a Tucson.
Lipidi insipidi
Ereditare una singola copia di APOE4 aumenta il rischio di sviluppare l’Alzheimer di circa 3 volte; avere due copie aumenta le possibilità da 8 a 12 volte. Le interazioni tra la proteina codificata da APOE4 e le placche appiccicose di amiloide – una sostanza legata alla morte delle cellule cerebrali – nel cervello spiegano in parte la connessione. Ma quelle interazioni non sono l’intera storia.
Come riportano oggi su Nature la neuroscienziata Li-Huei Tsai del Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge e i suoi colleghi, l’APOE4 attiva le cellule cerebrali che producono oligodendrociti noti per favorire l’isolamento e per accumulare la molecola grassa del colesterolo – un tipo di lipide – in tutto i posti sbagliati.
Ciò interferisce con la capacità delle cellule di ricoprire le fibre nervose di un involucro protettivo costituito da un materiale ricco di lipidi chiamato mielina. La segnalazione elettrica nel cervello quindi rallenta e la cognizione di solito ne risente.
Un colorante blu mostra i livelli di lipidi nei campioni di cervello di topo: due (a sinistra) di topi con una variante genetica chiamata APOE3 e due (a destra) di topi con una variante chiamata APOE4 che negli esseri umani è associata al morbo di Alzheimer. Credito: Elie Dolgin
Il team di Tsai aveva precedentemente collegato i cambiamenti lipidici a malfunzionamenti in altri tipi di cellule, comprese alcune che offrono supporto strutturale ai neuroni e altre che forniscono protezione immunitaria al cervello. Le ultime scoperte aggiungono al mix gli oligodendrociti e la funzione essenziale della mielina.
“Questo sudio sta davvero mettendo insieme tutti i pezzi”, afferma Julia TCW, neuroscienziata della Boston University nel Massachusetts.
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Ingorgo di colesterolo
Lavorando con il biologo computazionale del MIT Manolis Kellis, Tsai e i suoi colleghi hanno iniziato la ricerca analizzando i modelli di attività genica nel tessuto della corteccia prefrontale – il centro cognitivo del cervello – di 32 persone decedute che avevano due, una o nessuna copia di APOE4 e una serie di storie di Alzheimer .
Quando i ricercatori hanno esaminato le cellule cerebrali colpite da APOE4 , hanno notato anomalie in molti sistemi per il metabolismo dei lipidi. “Ma i difetti nel modo in cui gli oligodendrociti processavano il colesterolo sembravano “particolarmente gravi”, dice Tsai.
Il team ha creato colture di oligodendrociti umani con varie forme del gene APOE. Le cellule con la variante APOE4, ha scoperto il gruppo, tendevano ad accumulare colesterolo all’interno degli organelli interni. Hanno espulso quantità relativamente basse di colesterolo, il che li ha resi meno abili nel formare guaine mieliniche.
I ricercatori hanno quindi trattato le cellule portatrici di APOE4 con il farmaco Ciclodestrina, che stimola la rimozione del colesterolo. Ciò ha contribuito a ripristinare la formazione della mielina. I ricercatori hanno anche scoperto che nei topi con due copie di APOE4 , la Ciclodestrina sembrava eliminare il colesterolo dal cervello, migliorare il flusso di colesterolo nelle guaine mieliniche e aumentare le prestazioni cognitive degli animali.
Un neurone (verde) di una persona con malattia di Alzheimer include un insolito complesso proteico (rosa) che circonda il nucleo (giallo). Credito: Thomas Deerinck, NCMIR/SPL
Colesterolo
Le scoperte sui topi coincidono con l’esperienza di una persona con Alzheimer che ha assunto una formulazione simile di Ciclodestrina nell’ambito di uno speciale programma di accesso ai farmaci, come riportato nel 2020 dal produttore del farmaco, Cyclo Therapeutics a Gainesville, in Florida. “Le funzioni cognitive dell’individuo sono rimaste stabili per 18 mesi di trattamento”, afferma la società.
Tuttavia, la Ciclodestrina potrebbe non essere l’ideale per correggere gli squilibri lipidici nel cervello. “È una specie di mazza”, afferma Leyla Akay, neuroscienziata del laboratorio di Tsai e coautrice dell’ultimo studio. “Esaurisce solo il colesterolo dalle cellule”.
Ma terapie migliori potrebbero emergere ora che Tsai e il suo team hanno contribuito a inserIre la disregolazione del colesterolo nella mappa della ricerca sull’Alzheimer. “Questo studio evidenzia l’importanza del colesterolo nel cervello”, afferma Irina Pikuleva, biochimica presso la Case Western Reserve University di Cleveland, Ohio, “e ora dobbiamo provare tutte le strategie disponibili per colpire il colesterolo cerebrale”.
Fonte:Nature
