(Malattie del fegato: Immagine:Study researchers (left to right): Dr. Simon Preston, Dr. Marcel Doerflinger, Professor Marc Pellegrini. Credit: WEHI).
Per la prima volta, i ricercatori WEHI hanno dimostrato che un sottogruppo cruciale di cellule epatiche non può subire necroptosi, escludendo questo tipo di morte cellulare come causa delle comuni malattie del fegato.
La scoperta a sorpresa reindirizza gli sforzi per il trattamento delle malattie del fegato.
I ricercatori del Walter and Eliza Hall Institute (WEHI) hanno dimostrato che le comuni malattie del fegato non sono causate dalla morte delle cellule infiammatorie come si credeva in precedenza. Questa scoperta risolve una controversia di lunga data in gastroenterologia e indica una nuova direzione per il trattamento.
Il team di studio ha esaminato l’epatite B e la steatosi epatica non alcolica, due malattie del fegato che colpiscono miliardi di persone in tutto il mondo, per scoprire cosa guida la loro progressione.
La loro sorprendente scoperta – che un tipo infiammatorio di cellule del fegato non sono in grado di subire la morte cellulare nota come “necroptosi” – risolve questioni chiave irrisolte nel campo e dirigerà lo sviluppo di nuovi interventi terapeutici.
Un campione di tessuto epatico mostra le caratteristiche tipiche della malattia epatica, nonostante manchi un gene chiave necessario per la necroptosi. Gli epatociti pieni di grasso (giallo) e l’accumulo di collagene (rosso) sono coerenti con la fibrosi e la steatosi epatica. Credito: WEHI
A prima vista
- I ricercatori WEHI hanno rivelato per la prima volta che un importante tipo di cellule epatiche non può andare incontro a necroptosi, eliminando questo tipo di morte cellulare come causa delle comuni malattie epatiche.
I risultati sorprendenti dello studio definiscono il ruolo e la rilevanza della necroptosi nelle malattie epatiche non cancerose, che colpiscono miliardi di persone in tutto il mondo
I risultati contribuiranno a definire nuove strategie per lo sviluppo di trattamenti per queste malattie del fegato - I risultati, pubblicati sulla rivista Gastroenterology, offrono chiarezza sul ruolo fortemente dibattuto della necroptosi nella progressione delle patologie epatiche e forniscono spunti fondamentali per guidare i futuri studi preclinici e clinici in una nuova direzione.
- Lo studio è stato condotto dal ricercatore capo Dr. Marcel Doerflinger, ex WEHI Ph.D, dal ricercatore Dr. Simon Preston e dal ricercatore principale Professor Marc Pellegrini, in collaborazione con ricercatori del Peter Doherty Institute for Infection and Immunity e dell’Università del Queensland.
Danno al fegato
Le malattie del fegato rappresentano un onere sanitario grave e in aumento in tutto il mondo. Oltre il 30% della popolazione mondiale soffre di steatosi epatica non alcolica, la malattia epatica più comune, mentre 296 milioni di individui in tutto il mondo hanno l’epatite B.
La necroptosi è stata finora considerata dai ricercatori come essenziale per lo sviluppo di queste malattie. Non era chiaro, tuttavia, se questo tipo di morte cellulare si verificasse nelle cellule del fegato o nelle cellule immunitarie che erano entrate nel fegato in risposta a infezioni o danni legati alla dieta.
“Abbiamo cercato di affrontare questa lacuna della ricerca e definire il ruolo e la rilevanza della necroptosi nelle comuni malattie del fegato”, ha affermato il Dott. Doerflinger, responsabile dello studio.
I ricercatori hanno utilizzato diversi modelli genetici preclinici di malattie del fegato, tra cui la steatosi epatica non alcolica e la sua forma avanzata, la steatoepatite non alcolica e l’epatite B. Il team ha eliminato i geni chiave necessari per la necroptosi dalle cellule del fegato note come “epatociti” per osservare gli effetti sullo sviluppo della malattia.
I ricercatori hanno scoperto che l’eliminazione di questi geni ha avuto scarso effetto, con la progressione della malattia che si è dimostrata paragonabile agli epatociti normali. Ciò ha rivelato che la necroptosi non era coinvolta nello sviluppo di queste patologie epatiche.
“Il fegato è un organo vitale grazie alla sua funzione nel metabolismo e nella disintossicazione del corpo”, ha affermato il Dott. Doerflinger. “Non è chiaro perché la necroptosi sia repressa nel tessuto epatico, ma ipotizziamo che potrebbe essere perché il fegato è costantemente immerso in segnali necroptotici come i prodotti microbici intestinali, quindi limitare la necroptosi potrebbe potenzialmente proteggere il fegato da un’eccessiva infiammazione”.
Vedi anche:Nuova arma nella lotta contro le malattie del fegato
Meccanismi molecolari
La ricerca ha anche rivelato i meccanismi molecolari responsabili dell’incapacità delle cellule epatiche di subire la necroptosi.
Dopo aver profilato geneticamente campioni di tessuto epatico umano, il team ha scoperto che gli epatociti non possono produrre una proteina essenziale per la necroptosi, RIPK3. La produzione della proteina RIPK3 era limitata a livello genetico, dove il gene RIPK3 era bloccato da un tipo di modificazione epigenetica nota come “metilazione”. “La metilazione agisce come un blocco genetico, impedendo al meccanismo di produzione proteica del corpo di legarsi al DNA e costruire la proteina RIPK3″, ha affermato il dott. Doerflinger. “Di conseguenza, senza questa proteina essenziale per svolgere la sua funzione necroptotica, il percorso di morte cellulare non può essere avviato”.
Il Dottor Doerflinger ha affermato che è cresciuto lo slancio nello sviluppo di inibitori di RIPK3 per il potenziale trattamento delle malattie del fegato, ma la loro potenziale applicabilità clinica è stata limitata dalla mancanza di approfondimenti fondamentali.
“Questi risultati sono un dato centrale che affronta molte domande senza risposta nel campo e che guideranno i futuri studi preclinici e studi clinici in questa direzione”, ha affermato il ricercatore.
Fonte:Gastroenterology
