(Melanoma-Immagine:Cromosomi umani (grigi) ricoperti da telomeri (bianchi). Credito: PD-NASA; PD-USGOV-NASA).
Gli scienziati della University of Pittsburgh School of Medicine hanno scoperto il pezzo mancante del puzzle nel mistero di come il melanoma controlla la sua mortalità.
In un articolo pubblicato su Science questa settimana, Jonathan Alder, Ph.D. e il suo team descrivono come hanno scoperto la perfetta combinazione di alterazioni genetiche che i tumori usano per promuovere una crescita esplosiva e prevenire la propria morte, uno sviluppo che potrebbe cambiare il modo in cui gli oncologi comprendono e trattano il melanoma.
“Abbiamo fatto qualcosa che era, in sostanza, ovvia sulla base di precedenti ricerche di base e collegata a qualcosa che sta accadendo nei pazienti affetti da melanoma”, ha affermato Alder, assistente Professore presso la Divisione di medicina polmonare, allergica e di terapia intensiva della Pitt’s School of Medicine.
I telomeri, cappucci protettivi all’estremità del cromosoma, sono necessari per prevenire la degradazione del DNA. Nelle cellule sane, i telomeri si accorciano ad ogni ciclo di replicazione fino a diventare così corti che la cellula non può più dividersi. Le interruzioni nel mantenimento della lunghezza dei telomeri possono portare a malattie gravi. Le sindromi da telomeri corti portano all’invecchiamento precoce e alla morte, ma i telomeri extra lunghi sono associati al cancro.
Per anni, gli scienziati hanno osservato telomeri sorprendentemente lunghi nei melanoma, soprattutto rispetto ad altri tipi di cancro.
“C’è un legame speciale tra il melanoma e il mantenimento dei telomeri”, ha detto Alder. “Affinché un melanocita si trasformi in cancro, uno dei maggiori ostacoli è rendersi immortalare. Una volta che può farlo, è sulla buona strada per il cancro”.
La proteina telomerasi è responsabile dell’allungamento dei telomeri, proteggendoli dai danni e prevenendo la morte cellulare.La telomerasi è inattiva nella maggior parte delle cellule, ma molti tipi di cancro utilizzano mutazioni nel gene della telomerasi, TERT, che attivano questa proteina e consentono alle cellule di continuare a crescere. Il melanoma è particolarmente noto per fare proprio questo.
Vedi anche:Melanoma: riprogrammare le cellule immunitarie per uccidere il cancro
Circa il 75% dei melanoma contiene mutazioni nel gene TERT che stimolano la produzione di proteine e aumentano l’attività della telomerasi. Tuttavia, quando gli scienziati hanno mutato TERT nei melanociti, non sono stati in grado di produrre gli stessi lunghi telomeri visti nei tumori dei loro pazienti. Si è scoperto che le mutazioni del promotore TERT erano solo metà della storia.
Con una formazione in biologia del cancro e un nuovo interesse per i telomeri, Pattra Chun-on, MD, internista che ha conseguito il dottorato di ricerca nel laboratorio di Alder, è stato determinato a trovare l’anello mancante tra melanoma, mutazioni del promotore TERT e telomeri lunghi.
“La parte divertente di questa storia è quando Pattra si è unita al mio laboratorio”, ha detto Alder. “Mi ha contattato e mi ha detto che era interessata a studiare il cancro. Le ho detto che studio telomeri corti e non telomeri lunghi. Questo è andato avanti fino a quando ho capito che Pattra non avrebbe mai accettato un ‘no’ come risposta”.
Mentre esaminava i database delle mutazioni del cancro, il team di laboratorio di Alder aveva precedentemente scoperto una regione in una proteina legante i telomeri chiamata TPP1, che era spesso mutata nei melanoma.
La determinazione di Chun-on in laboratorio ha brillato quando ha scoperto che le mutazioni in TPP1 erano sorprendentemente simili a quelle di TERT; si trovavano nella regione del promotore di TPP1 appena annotata e stimolavano la produzione della proteina. Questo è stato eccitante per Alder perché è noto da tempo che TPP1 stimola l’attività della telomerasi.
“I biochimici più di un decennio prima di noi hanno dimostrato che TPP1 aumenta l’attività della telomerasi in una provetta, ma non sapevamo che ciò fosse effettivamente accaduto clinicamente”, ha detto.
Quando Chun-on, che fa anche parte di un dottorato di ricerca nel programma del Dipartimento di salute ambientale e occupazionale presso la Pitt’s School of Public Health, ha aggiunto TERT e TPP1 mutati alle cellule, le due proteine si sono sinergizzate per creare i telomeri tipicamente lunghi visti nei tumori del melanoma. TPP1 era il fattore mancante che gli scienziati stavano cercando, nascosto in bella vista.
Questa scoperta ha cambiato il modo in cui gli scienziati comprendono l’insorgenza del melanoma, ma ha anche il potenziale per migliorare il trattamento. Identificando un sistema di mantenimento dei telomeri unico per il cancro, gli scienziati hanno un nuovo obiettivo per i trattamenti.
Fonte:Science
