(Dolore-Immagine Credit Public Domain).
Nuova strategia migliore degli oppiacei: i ricercatori usano i recettori dell’adrenalina per alleviare il dolore in modo estremamente efficace.
Gli scienziati hanno identificato nuove sostanze che hanno un effetto analgesico simile agli oppiacei, ma senza gli aspetti negativi come la depressione respiratoria e la dipendenza. Invece di attivare i recettori degli oppioidi, agiscono stimolando i recettori dell’adrenalina. Questo è il risultato di una ricerca condotta da un team internazionale di ricercatori guidato dalla Cattedra di Chimica Farmaceutica della FAU. Le scoperte di questo studio sono una pietra miliare per il sollievo dal dolore con strategie non oppioide e sono state recentemente pubblicate sulla rinomata rivista scientifica Science.
Oppiacei” vs. “oppioidi”: sebbene questi termini siano spesso usati in modo intercambiabile, sono diversi: gli oppiacei si riferiscono a oppioidi naturali come eroina, morfina e codeina. Gli oppioidi si riferiscono a tutti gli oppioidi naturali, semisintetici e sintetici.
Gli oppiacei causano dipendenza, le nuove sostanze no
Sebbene gli oppiacei siano una benedizione per molti pazienti che soffrono di forti dolori, hanno anche gravi effetti collaterali. Gli oppioidi, e soprattutto la morfina, possono causare nausea, vertigini e stitichezza. Spesso possono anche causare un rallentamento della respirazione che può anche provocare insufficienza respiratoria. Inoltre, gli oppiacei creano dipendenza: un’alta percentuale del problema con la droga negli Stati Uniti è causata da farmaci antidolorifici, per esempio.
In tutto il mondo i ricercatori sono alla ricerca di analgesici alternativi (farmaci antidolorifici) per affrontare gli effetti medici e sociali indesiderati degli oppioidi. Il Prof. Dr. Peter Gmeiner, Chair of Pharmaceutical Chemistry è uno di questi ricercatori.
“Ci stiamo concentrando in particolare sulle strutture molecolari dei recettori che si agganciano alle sostanze farmaceutiche“, afferma Gmeiner. “È solo quando li comprendiamo a livello atomico che possiamo sviluppare sostanze attive efficaci e sicure”, dice il Prof.Gmeiner.
Collaborando con un team internazionale di scienziati, il Prof. Gmeiner ha scoperto nel 2016 un principio attivo che si lega a noti recettori oppioidi e che offre lo stesso livello di sollievo dal dolore della morfina, anche se non ha alcuna somiglianza chimica con gli oppiacei.
Nuovo approccio: recettori dell’adrenalina invece dei recettori degli oppioidi
Peter Gmeiner sta attualmente seguendo una pista che sembra molto promettente: “Molti recettori non oppioidi sono coinvolti nell’elaborazione del dolore, ma solo un piccolo numero di queste alternative è stato ancora convalidato per l’uso nelle terapie”, spiega.
Gmeiner e un team di ricercatori di Erlangen, Cina, Canada e Stati Uniti hanno ora rivolto la loro attenzione a un nuovo recettore responsabile del legame dell’adrenalina: il recettore alfa 2A adrenergico. Esistono già alcuni analgesici che prendono di mira questo recettore come la Brimonidina, la Clonidina e la Dexmedetomidina. Gmeiner spiega: “La Dexmedetomidina allevia il dolore, ma ha un forte effetto sedativo, il che significa che il suo uso è limitato alla terapia intensiva in ambito ospedaliero e non è adatto a gruppi di pazienti più ampi”.
L’obiettivo del consorzio di ricerca è trovare un composto chimico che attivi il recettore nel sistema nervoso centrale senza effetto sedativo. In una libreria virtuale di oltre 300 milioni di molecole diverse e facilmente accessibili, i ricercatori hanno cercato composti che corrispondono fisicamente al recettore, ma non sono chimicamente correlati ai farmaci conosciuti.
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Dopo una serie di complesse simulazioni di docking virtuale, sono state selezionate circa 50 molecole per la sintesi e il test e due di queste hanno soddisfatto i criteri desiderati. Le due molecole hanno mostrato buone caratteristiche di legame, attivava solo alcuni sottotipi proteici e quindi un insieme molto selettivo di vie del segnale cellulare, mentre la Dexmedetomidina risponde a una gamma significativamente più ampia di proteine. Un agonista è un farmaco o una sostanza che si lega a un recettore all’interno di una cellula o sulla sua superficie e provoca la stessa azione della sostanza che normalmente si lega al recettore.
Sollievo dal dolore senza sedazione nei modelli animali
Ottimizzando ulteriormente le molecole identificate, per le quali è stato utilizzato l’imaging microscopico crioelettronico ad altissima risoluzione, i ricercatori sono stati in grado di sintetizzare agonisti che producevano alte concentrazioni nel cervello e riducevano efficacemente la sensazione di dolore nelle sperimentazioni con modelli animali.
“Vari test hanno confermato che l’aggancio al recettore era responsabile dell’effetto analgesico”, spiega Gmeiner. “Siamo particolarmente lieti del fatto che nessuno dei nuovi composti abbia causato sedazione, anche a dosi notevolmente superiori a quelle che sarebbero necessarie per alleviare il dolore”.
La riuscita separazione delle proprietà analgesiche e della sedazione è un’importante pietra miliare nello sviluppo di farmaci antidolorifici non oppioidi. È particolarmente degno di nota perché gli agonisti appena identificati sono relativamente facili da produrre e somministrare per via orale ai pazienti.
Tuttavia, il Prof. Gmeiner deve smorzare ogni speranza di una rapida diffusione in medicina umana: “Al momento si parla ancora di ricerca di base. Lo sviluppo di farmaci è soggetto a severi controlli e, oltre a ingenti finanziamenti, richiede molto tempo. Tuttavia, questi risultati ci rendono ancora molto ottimisti”.
Fonte: Science
