La colite ulcerosa è il tipo più comune di malattia infiammatoria intestinale, caratterizzata da ulcere croniche e infiammazione del colon e del retto. I sintomi possono durare tutta la vita e variare da lievi a pericolosi per la vita. Non esiste una cura nota per la malattia.
I ricercatori sospettano che un malfunzionamento del sistema immunitario, in cui le cellule immunitarie attaccano le cellule epiteliali del colon, possa spiegare gli attacchi ricorrenti di infiammazione che sono caratteristici della malattia. Tuttavia, ciò che fa sì che il sistema immunitario attacchi le cellule sane in primo luogo rimane un mistero.
(Colite ulcerosa-L’immagine mostra lo strato mucoso (in verde) delle cellule del colon in condizioni normali (centro). Nelle cellule senza FUT8, lo strato mucoso è più sottile e facilmente rimosso mediante lavaggio (a sinistra). Le cellule con alti livelli di FUT8, come osservato nei pazienti con colite ulcerosa, producono un muco più permeabile che non può essere lavato via. Il nucleo delle cellule del colon è mostrato in blu e la membrana plasmatica in rosso. Credito: Gerard Cantero Recasense/CRG).
La ricerca pubblicata negli Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze propone un insieme di condizioni che potrebbero fungere da punto di partenza per lo sviluppo della colite ulcerosa. Utilizzando una combinazione di dati sperimentali provenienti da biopsie di pazienti, modelli murini e linee cellulari, i ricercatori mostrano che la malattia può essere causata dall’aumento dei livelli dell’enzima alfa 1-6 fucosiltransferasi, noto anche come FUT8, nel colon. I livelli di questo enzima sono normalmente bassi negli individui sani.
La funzione principale di FUT8 è quella di modificare le proprietà fisiche di molti diversi tipi di proteine attraverso un processo noto come fucosilazione. Nel 2016, la ricerca guidata dal Dottor Naoyuki Taniguchi dell’Osaka International Cancer Institute ha mostrato che i topi privi di FUT8 erano protetti dalla colite ulcerosa, ma non era chiaro il motivo. Ciò ha attirato l’attenzione del gruppo di ricerca di Vivek Malhotra presso il Center for Genomic Regulation (CRG) di Barcellona, che già nel 2013 aveva scoperto che FUT8 potrebbe svolgere un ruolo nella secrezione di mucine, proteine che costituiscono il componente principale dello strato mucoso. I ricercatori hanno deciso di lavorare insieme per chiarire ulteriormente il ruolo di FUT8 nella colite ulcerosa.
Le mucine sono grandi proteine che si gonfiano diverse centinaia di volte di volume al loro rilascio nello spazio extracellulare. Si stima che gli esseri umani secernono in media un litro di mucine al giorno, che si combinano con altre molecole per creare muco, un liquido denso e scivoloso che ricopre, lubrifica e protegge l’intero tratto gastrointestinale, una superficie che è circa la metà delle dimensioni di un campo da badminton.
I ricercatori hanno collaborato con il team di ricerca di Ivo Gut presso il Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG), che ha fornito dati sull’espressione genica raccolti dalle biopsie del tessuto del colon di 24 pazienti con colite ulcerosa e dello stesso tipo di tessuto da 16 pazienti sani. Ciò ha rivelato che i livelli di FUT8 erano 3,5 volte superiori nei campioni di pazienti con colite ulcerosa rispetto a quelli senza la condizione. Hanno anche scoperto che i livelli di diversi tipi di mucine erano aumentati nel colon infiammato dei pazienti con colite ulcerosa.
I ricercatori hanno quindi verificato se lo strato mucoso fosse alterato nei topi impoveriti di FUT8, che sono protetti contro la colite ulcerosa. Hanno scoperto che i topi knock-out per FUT8 avevano uno strato mucoso più sottile rispetto ai topi con una maggiore espressione di FUT8.
I ricercatori hanno poi esplorato il motivo per cui questi cambiamenti nello strato mucoso si stavano verificando a livello molecolare. Utilizzando le linee cellulari del colon, hanno scoperto che livelli diversi di FUT8 alterano il rapporto tra due diversi tipi di mucine secrete dalle cellule: Mucin 2 e Mucin5AC, che formano l’impalcatura dello strato mucoso. Hanno anche scoperto che FUT8 altera l’espressione della mucina 1, che funge da ancoraggio per i batteri sulla superficie cellulare.
“Mostriamo che quando FUT8 è sovraespresso, come si vede nei pazienti con colite ulcerosa, le cellule epiteliali secernono mucine meno compatte rispetto al muco normale. Essendo meno compatto, lo strato mucoso è più permeabile e riteniamo che ciò consenta ai batteri di raggiungere l’epitelio cellule del colon più facilmente. Lo strato mucoso sarà anche più appiccicoso, rendendolo più resistente ai lavaggi. Questo a sua volta intrappola i batteri e altri agenti patogeni all’interno del muco, dando loro più tempo per invadere le cellule sottostanti”, spiega il Dott. Gerard Cantero-Recasens, che ha svolto il lavoro nel laboratorio del Dr. Malhotra presso il CRG ed è ora Junior Principal Investigator presso il Vall d’Hebron Research Institute (VHIR) di Barcellona.
“Al contrario, quando FUT8 è esaurito, le cellule epiteliali secernono mucine che formano un muco più compatto. Ciò rende lo strato mucoso meno permeabile e facilmente lavabile via. Poiché le cellule secernono continuamente più mucine, i batteri intrappolati nel muco vengono costantemente rimossi. Riteniamo che meno batteri significhi meno contatto con l’epitelio, che a sua volta previene o riduce l’infiammazione.Questo spiega perché i topi privi di FUT8 sono protetti contro la colite ulcerosa“, aggiunge il Dott. Cantero-Recasens.
Negli individui sani, il colon distale ha due strati mucosi. Lo strato esterno è il luogo in cui vivono molti diversi tipi di microbi, sia dannosi che benefici. Lo strato interno aderisce strettamente allo strato epiteliale ed è generalmente sterile, impedendo ai batteri nocivi nel tratto intestinale o nello strato esterno di raggiungere le cellule che rivestono l’intestino crasso, prevenendo l’infiammazione o l’infezione. Una teoria è che i livelli di FUT8 siano volutamente mantenuti bassi nel colon di individui sani in modo che le mucine possano formare lo strato impermeabile ai batteri. Mentre i ricercatori mostrano che FUT8 altera lo strato mucoso e questo potrebbe portare all’inizio dello sviluppo della colite ulcerosa, il motivo per cui l’enzima è disregolato nei pazienti rimane una questione aperta.
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Un’altra incognita è cosa succede dopo gli attacchi iniziali di infiammazione che sono caratteristici della colite ulcerosa. I ricercatori ritengono che il microbioma intestinale potrebbe svolgere un ruolo. “Lo strato mucoso è la prima linea di difesa contro microbi pericolosi, tossine e sottoprodotti nocivi della digestione. Ospita anche una fiorente popolazione di microbi benefici che sono fondamentali per la salute umana. È probabile che i cambiamenti che osserviamo nelle mucine abbiano un impatto sul microbioma, che a sua volta provoca una risposta immunitaria. La valutazione del microbioma intestinale nell’intestino normale e dei pazienti dovrebbe aiutare a rispondere a questa domanda“, afferma il Professor Vivek Malhotra, ricercatore dell’ICREA, autore senior dello studio e coordinatore del programma di biologia cellulare e dello sviluppo presso il CRG.
I risultati dello studio aprono la strada allo sviluppo di nuovi test per rilevare la colite ulcerosa prima della comparsa dei sintomi e per misurare la prognosi della condizione. “Potremmo misurare i livelli di fucosilazione o rilascio di MUC1 nel muco dell’intestino crasso prelevando campioni di feci dei pazienti. Sarebbe un test e una routine relativamente facili come eseguire un esame del sangue”, spiega il Dottor Cantero-Recasens.
“Questo è un buon inizio per affrontare un problema di fondamentale importanza e un altro esempio di come la scienza di base abbia ancora di gran lunga i mezzi migliori per affrontare le questioni mediche”, conclude il Dottor Malhotra.
