(Dolore-Immagine:Credito: Chiu Lab/Harvard Medical School).
Il dolore è stato a lungo riconosciuto come uno degli strumenti più affidabili dell’evoluzione per rilevare la presenza di danni e segnalare che qualcosa non va: un sistema di allerta che ci dice di fermarci e prestare attenzione ai nostri corpi.
Ma cosa accadrebbe se il dolore fosse qualcosa di più di un semplice campanello d’allarme? E se il dolore fosse di per sé una forma di protezione?
Un nuovo studio condotto dai ricercatori della Harvard Medical School suggerisce che potrebbe essere una forma di protezione come dimostrato nei topi. La ricerca, pubblicata il 14 ottobre su Cell, mostra che i neuroni del dolore nell’intestino del topo regolano la presenza di muco protettivo in condizioni normali e stimolano le cellule intestinali a rilasciare più muco durante gli stati di infiammazione.
Il lavoro descrive in dettaglio le fasi di una complessa cascata di segnali, dimostrando che i neuroni del dolore si impegnano in una diafonia diretta con le cellule intestinali contenenti muco, note come cellule caliciformi.
“Si scopre che il dolore può proteggerci in modi più diretti rispetto al suo classico lavoro per rilevare potenziali danni e inviare segnali al cervello. Il nostro lavoro mostra come i nervi che mediano il dolore nell’intestino dialogano con le cellule epiteliali vicine che rivestono l’intestino“. ha detto il ricercatore senior dello studio Isaac Chiu, Professore associato di immunobiologia presso l’Istituto Blavatnik dell’HMS. “Ciò significa che il sistema nervoso ha un ruolo importante nell’intestino oltre a darci una sensazione spiacevole e che è un attore chiave nel mantenimento della barriera intestinale e un meccanismo protettivo durante l’infiammazione“.
Una conversazione diretta
Il nostro intestino e le nostre vie aeree sono costellati di cellule caliciformi. Chiamate per il loro aspetto a forma di coppa, le cellule caliciformi contengono muco gelatinoso fatto di proteine e zuccheri che funge da rivestimento protettivo che protegge la superficie degli organi da abrasioni e danni. La nuova ricerca ha scoperto che le cellule caliciformi intestinali rilasciano muco protettivo quando attivate dall’interazione diretta con i neuroni sensibili al dolore nell’intestino.
In una serie di esperimenti, i ricercatori hanno osservato che i topi privi di neuroni del dolore producevano muco meno protettivo e sperimentavano cambiamenti nella loro composizione microbica intestinale, uno squilibrio nei microbi benefici e dannosi noto come disbiosi. Per chiarire come si verifica questa diafonia protettiva, i ricercatori hanno analizzato il comportamento delle cellule caliciformi in presenza e in assenza di neuroni del dolore.
Hanno scoperto che le superfici delle cellule caliciformi contengono un tipo di recettore, chiamato RAMP1, che assicura che le cellule possano rispondere ai neuroni del dolore adiacenti, che sono attivati da segnali dietetici e microbici, nonché da pressione meccanica, irritazione chimica o sbalzi drastici di temperatura. Gli esperimenti hanno inoltre dimostrato che questi recettori si collegano con una sostanza chimica chiamata CGRP, rilasciata dai neuroni del dolore vicini, quando i neuroni vengono stimolati. Questi recettori RAMP1, hanno scoperto i ricercatori, sono presenti anche nelle cellule caliciformi umane e di topo, rendendole così reattive ai segnali del dolore.
Gli esperimenti hanno inoltre dimostrato che la presenza di alcuni microbi intestinali ha attivato il rilascio di CGRP per mantenere l’omeostasi intestinale.
“Questa scoperta ci dice che questi nervi sono attivati non solo dall’infiammazione acuta, ma anche al basale”, ha detto Chiu. “Il solo fatto di avere microbi intestinali regolari in giro sembra solleticare i nervi e fa sì che le cellule caliciformi rilascino muco. Questo ciclo di feedback assicura che i microbi segnalino ai neuroni, i neuroni regolino il muco e il muco mantenga sani i microbi intestinali”.
Oltre alla presenza microbica, lo studio ha mostrato che anche i fattori dietetici hanno svolto un ruolo nell’attivazione dei recettori del dolore. Quando i ricercatori hanno somministrato ai topi capsaicina, l’ingrediente principale dei peperoncini noto per la sua capacità di innescare un dolore intenso e acuto, i neuroni del dolore dei topi si sono attivati rapidamente, provocando il rilascio di abbondanti quantità di muco protettivo da parte delle cellule caliciformi.
Al contrario, i topi privi di neuroni del dolore o recettori delle cellule caliciformi per CGRP erano più suscettibili alla colite, una forma di infiammazione intestinale. La scoperta potrebbe spiegare perché le persone con disbiosi intestinale possono essere più inclini alla colite. Quando i ricercatori hanno somministrato CGRP di segnalazione del dolore ad animali privi di neuroni del dolore, i topi hanno sperimentato un rapido miglioramento della produzione di muco. Il trattamento proteggeva i topi dalla colite anche in assenza di neuroni del dolore.
La scoperta dimostra che CGRP è un istigatore chiave della cascata di segnalazione che porta alla secrezione di muco protettivo.
“Il dolore è un sintomo comune di condizioni infiammatorie croniche dell’intestino, come la colite, ma il nostro studio mostra che anche il dolore acuto svolge un ruolo protettivo diretto”, ha affermato il primo autore dello studio Daping Yang, ricercatore post-dottorato nel Chiu Lab.
Un possibile aspetto negativo della soppressione del dolore
Gli esperimenti del team hanno dimostrato che anche i topi privi di recettori del dolore hanno subito danni peggiori dalla colite quando si è verificata. “Dato che i farmaci antidolorifici sono spesso usati per curare i pazienti con colite, potrebbe essere importante considerare le possibili conseguenze dannose del blocco del dolor”, hanno affermato i ricercatori.
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“Nelle persone con infiammazione dell’intestino, uno dei sintomi principali è il dolore, quindi potresti pensare che vorremmo trattare e bloccare il dolore per alleviare la sofferenza”, ha detto Chiu. “Ma una parte di questo segnale di dolore potrebbe essere direttamente protettiva come riflesso neurale, il che solleva importanti domande su come gestire attentamente il dolore in un modo che non porti ad altri danni”.
“Inoltre, una classe di farmaci comuni per l’emicrania che sopprimono la secrezione di CGRP può danneggiare i tessuti della barriera intestinale interferendo con questa segnalazione protettiva del dolore”, hanno affermato i ricercatori.
“Dato che il CGRP è un mediatore della funzione delle cellule caliciformi e della produzione di muco, se stiamo bloccando cronicamente questo meccanismo protettivo nelle persone con emicrania e se stanno assumendo questi farmaci a lungo termine, cosa succede?” disse Chiu. “I farmaci interferiranno con il rivestimento della mucosa e con i microbiomi delle persone?”
Le cellule caliciformi hanno molteplici altre funzioni nell’intestino. Forniscono un passaggio per gli antigeni, proteine presenti su virus e batteri che avviano una risposta immunitaria protettiva da parte dell’organismo, e producono sostanze chimiche antimicrobiche che proteggono l’intestino dai patogeni. “Una domanda che sorge dal nostro attuale lavoro è se le fibre del dolore regolino anche queste altre funzioni delle cellule caliciformi“, ha detto Yang.
“Un’altra linea di indagine”, ha aggiunto Yang, “sarebbe quella di esplorare le interruzioni nella via di segnalazione del CGRP e determinare se sono in gioco malfunzionamenti nei pazienti con predisposizione genetica alla malattia infiammatoria intestinale”.
Fonte:Cell
