(Sclerodermia-Immagine:trascrittomi e proporzioni delle popolazioni cellulari dei partecipanti allo studio. Analisi combinata dei trascrittomi scRNA-Seq della pelle di 15 partecipanti con dcSSc al basale e 6 settimane dopo il trattamento con Tofacitinib (n = 10) o placebo (n = 5; A). I cluster di cellule (n = 49) sono numerati con tipi cellulari basati su geni marcatori noti indicati a destra. La proporzione di cellule in ciascun cluster per sottogruppi di partecipanti: biopsie di base trattate con placebo (PBO-Bsl) e 6 settimane (PBO-W6) e biopsie di base trattate con Tofacitinib (TOFA-Bsl) e 6 settimane (TOFA-W6) (B). Le stelle indicano gruppi di cellule pericitiche ed endoteliali che mostrano un aumento delle proporzioni di cellule dopo Tofacitinib (P <0,05 mediante test t accoppiato a 2 code corretto per confronti multipli con il metodo di Bonferroni). Credito: JCI Insight(2022). DOI: 10.1172/jci.insight.159566).
La sclerosi sistemica o sclerodermia, che colpisce la pelle e gli organi interni, è una delle malattie autoimmuni più rare, che colpisce circa 100.000 persone (principalmente donne) negli Stati Uniti. La sclerosi sistemica è devastante: ha il più alto tasso di mortalità tra le malattie reumatiche, secondo Dinesh Khanna MBBS, M.Sc., Direttore del Michigan Medicine Scleroderma Program.
E senza trattamenti autorizzati disponibili per questo sottogruppo di pazienti con sclerodermia, i ricercatori di reumatologia sono costantemente alla ricerca di opportunità per utilizzare risorse e tecnologie che si sono rivelate utili nel trattamento di altre malattie autoimmuni e reumatiche.
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Una risorsa che i medici della Michigan Medicine e dell’Università di Pittsburgh hanno recentemente esplorato nella sclerosi sistemica in fase iniziale è stata un farmaco per l’artrite reumatoide approvato dalla FDA, Tofacitinib. I ricercatori volevano verificare se il farmaco era sicuro nei pazienti e capire come avrebbe funzionato a livello cellulare, nella malattia.
“Volevamo prima capire se ci fosse qualche beneficio clinico di Tofacitinib per i pazienti con sclerodermia, ma ci chiedevamo anche quali sono le differenze tra le cellule della pelle sana rispetto alle cellule della sclerosi sistemica… o come funziona il farmaco” dice Khanna.
Nel loro nuovo studio pubblicato su JCI Insight, i ricercatori hanno scoperto che Tofacitinib era ben tollerato tra i pazienti con sclerosi sistemica precoce e hanno scoperto che il farmaco influenzava principalmente la proteina, l’interferone, sia nei fibroblasti che nelle cellule dei cheratinociti.
La dimensione del campione dello studio era composta da 15 pazienti con sclerosi sistemica cutanea diffusa precoce, pazienti con indurimento della pelle e problemi agli organi. Dei partecipanti totali, 10 pazienti hanno ricevuto 5 milligrammi di Tofacitinib due volte al giorno e il restante ha ricevuto placebo in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo.
Nel corso del periodo di prova di 24 settimane, i ricercatori non hanno trovato pazienti che presentassero gravi effetti avversi prima della conclusione dello studio. Inoltre, per misurare l’efficacia di Tofacitinib, sono stati utilizzati il punteggio Rodnan modificato (mRSS) e altre misure per verificare il miglioramento durante lo studio.
Questi risultati hanno mostrato che il punteggio medio mRSS e altre misure sono migliorati nel corso dello studio. Inoltre, i pazienti trattati con placebo sono passati a Tofacitinib in aperto dopo 24 settimane e si è verificato un miglioramento continuo durante le 24 settimane successive, indicando un miglioramento della misura.
“Siamo lieti di scoprire che il farmaco è sicuro da usare e può essere eventualmente riproposto per il trattamento della sclerosi sistemica“, ha detto Khanna, “ma ciò che ha reso questo studio innovativo è stato l’uso della tecnologia unicellulare”.
I partecipanti allo studio sono stati siottoposti a biopsia cutanea all’inizio dello studio e poi di nuovo sei settimane dopo aver ricevuto tofacitinib o placebo. Quindi, i medici hanno utilizzato la tecnologia relativamente nuova, il sequenziamento dell’RNA a cellula singola, per osservare il meccanismo di Tofacitinib al lavoro nelle cellule della pelle dei partecipanti allo studio.
“Questo lavoro mette in evidenza la capacità del sequenziamento dell’RNA unicellulare di determinare come vengono mantenuti gli stati patologici e come comunicano le varie popolazioni cellulari nella pelle, i fibroblasti e le cellule immunitarie, fornendo un potere senza precedenti per affrontare i meccanismi della malattia e come i farmaci, come il Tofacitinib, agiscono in una malattia in cui non sono stati utilizzati in precedenza”, ha affermato Johann Gudjonsson MD, Ph.D., Professore di dermatologia e collaboratore di questo studio.
Oltre a scoprire come il Tofacitinib inibisce le cellule che aiutano a formare il tessuto connettivo (fibroblasti) e le cellule della pelle (cheratinociti), i ricercatori hanno scoperto che il farmaco ha un effetto minimo sui linfociti T, gli importanti globuli bianchi essenziali nel sistema immunitario.
“Poiché abbiamo scoperto che il farmaco funzionava su una parte (il meccanismo dei fibroblasti e dei cheratinociti) della patologia, stiamo ora valutando se possiamo combinare Tofacitinib con un altro farmaco con meccanismo d’azione complementare, al fine di trattare la sclerosi sistemica precoce senza causare tossicità, ” ha spiegato Khanna.
Per capire di più sul farmaco, i ricercatori dovevano confermare le loro recenti scoperte.
“Da questo sforzo combinato tra Michigan Medicine e University of Pittsburgh, sappiamo che il farmaco è sicuro e sappiamo che la tecnologia (sequenziamento dell’RNA) è fattibile, ora possiamo iniziare a utilizzare la tecnologia e scoprire che tipo di terapie abbiamo da abbinare al trattamento, che aggiungerà beneficio ai pazienti”, ha detto Khanna.
Altri autori includono Cristina Padilla, Lam C. Tsoi, Vivek Nagaraja, Puja P. Khanna, Tracy Tabib, J. Michelle Kahlenberg, Amber Young, Suiyuan Huang, Johann E. Gudjonsson, David A. Fox e Robert Lafyatis.
Fonte:JCI Insight
