(Dolore-Immagine:Gli agonisti α 2A AR appena identificati sono analgesici senza sedazione. Più di 301 milioni di molecole sono state agganciate all’α 2B AR attivato. I test sperimentali hanno identificato agonisti α 2A AR con diversi scaffold chimici. La struttura sperimentale del complesso AR ‘9087-α 2A si sovrapponeva strettamente alla previsione computazionale. Gli agonisti appena scoperti hanno avuto efficacia in un modello di dolore neuropatico in vivo (in alto a destra) senza sedazione, a differenza della Dexmedetomidina (DEX) (in basso a destra). Credito: Science (2022). DOI: 10.1126/science.abn7065).
Le epidemie di dolore e l’abuso di oppioidi sottolineano la necessità di nuove terapie non oppioidi per il trattamento del dolore. Molti recettori non oppioidi sono coinvolti nell’elaborazione del dolore (nocicezione), ma solo alcuni sono stati validati terapeuticamente.
Secondo un nuovo studio condotto dai ricercatori dell’UC San Francisco, un nuovo insieme di molecole identificate ha alleviato il dolore nei topi evitando l’effetto sedativo che limita l’uso di oppiacei. Le molecole agiscono sullo stesso recettore della Clonidina e della Dexmedetomidina, farmaci comunemente usati negli ospedali come sedativi, ma non sono chimicamente correlati ad essi e potrebbero non creare dipendenza.
La Clonidina e la Dexmedetomidina sono entrambi efficaci antidolorifici, ma sono così sedativi da essere usati raramente per alleviare il dolore al di fuori dell’Ospedale.
“Abbiamo dimostrato che è possibile separare gli effetti analgesici e sedativi correlati a questo recettore“, ha affermato Brian Shoichet, Ph.D., Professore presso la School of Pharmacy e uno dei quattro autori senior dello studio, che appare il 30 settembre 2022 in Science.
La ricerca è iniziata poco prima della pandemia da COVID-19, con l’obiettivo di trovare antidolorifici efficaci che possono essere utilizzati da soli o in combinazione con gli oppioidi.
Il lavoro riunisce ricercatori di una varietà di discipline; i coautori di Shoichet includono il Presidente di anatomia della UCSF Allan Basbaum, Ph.D., il chimico Peter Gmeiner della Freidrichs Alexander University in Germania, il biologo strutturale Yang Du, Ph.D., dell’Università cinese di Hong Kong e il biologo molecolare Michel Bouvier, Ph.D., dell’Università di Montreal.
“Insieme, siamo stati in grado identificare nuove molecole che potrebbero essere rilevanti”, ha affermato Basbaum. “Non succede molto spesso.”
6 molecole su 300 milioni
Shoichet è stato incoraggiato a cercare sostanze che attivassero questo recettore adrenergico chiamato alfa2a, da Basbaum, che lo aveva studiato nel suo laboratorio e ha dimostrato che è legato al sollievo dal dolore.
Per avviare la ricerca di molecole che si legherebbero saldamente al recettore, Shoichet ha setacciato computazionalmente una libreria virtuale di oltre 300 milioni di molecole, eliminando quelle troppo ingombranti per il piccolo recettore. Le restanti migliaia sono state virtualmente “agganciate”, una per una, a un modello computerizzato del recettore.
Attraverso una serie di test, Shoichet ha ristretto il campo da 48 candidati iniziali a sei, in base a come si legavano al recettore nelle colture di cellule umane e di topo. Ciascuno degli ultimi sei è stato testato su tre diversi modelli murini per il dolore acuto e cronico e ha alleviato con successo il dolore in tutti e tre i casi.
Le molecole antidolorifiche testate, che provenivano da famiglie chimicamente diverse, sono del tutto nuove. Nessuna era stata precedentemente sintetizzata.
Spiegano gli autori:
” Di particolare interesse è il recettore α 2A -adrenergico (α 2A AR), un recettore accoppiato a proteine G (GPCR) la cui attivazione nel sistema nervoso centrale ha effetti antidolorifici. Le terapie note che prendono di mira l’α 2A AR, come la Clonidina e la Dexmedetomidina, sono note per essere analgesiche. Sono anche fortemente sedative, il che è importante per l’indicazione primaria della Dexmedetomidina. Ciò, tuttavia, ha limitato l’uso di questi farmaci alle strutture Ospedaliere e ne ha impedito l’uso in popolazioni di pazienti più ampie”.
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“Mentre i farmaci più vecchi, come la Dexmedetomidina, attivano un ampio spettro di percorsi neuronali, le nuove molecole attivano solo un sottoinsieme selettivo di questi”, ha detto Shoichet. “Le molecole si concentrano anche nel cervello e si legano strettamente al recettore, rendendole buone candidate per un ulteriore sviluppo”.
Speranza per 1 americano su 5
Basbaum avverte che potrebbero essere necessari diversi anni di ricerca prima che uno qualsiasi dei composti individuati possa essere testato negli studi clinici. I ricercatori non conoscono ancora i possibili effetti collaterali delle nuove molecole e se potrebbero esserci conseguenze indesiderate dall’uso a lungo termine.
Basbaum crede, tuttavia, che sia improbabile che il composto crei dipendenza. “L’abuso di sostanze si verifica quando la droga genera una ricompensa della quale non abbiamo alcuna prova nelle nuove molecole”, ha detto.
Mentre gli oppioidi aiutano chiaramente i pazienti con dolore da chirurgia o cancro, Basbaum ha osservato che la maggior parte dei 50 milioni di americani con dolore cronico ha altre condizioni, come lesioni alla schiena, dolori articolari e malattie infiammatorie, che spesso non sono aiutate dai farmaci. Nuovi analgesici potrebbero cambiare completamente le prospettive per questi pazienti.
“Se potessimo creare un farmaco che funzioni in combinazione con una dose molto più bassa di oppiacei, sarebbe un sogno”, ha detto il ricercatore. “Il bisogno di questo tipo di faramaco è attualmente enorme”.
Fonte:Science
