(Glioblastoma-Immagine: un nuovo tipo di farmaco a piccole molecole, il primo a prendere di mira le proteine dell’orologio circadiano come metodo per trattare il glioblastoma, è ora in fase di sperimentazione clinica. Credito: Issey Takahashi).
Il glioblastoma, il tumore cerebrale più comune negli adulti, è una malattia aggressiva: i pazienti sopravvivono in media solo 15 mesi dopo la diagnosi. Nonostante più di due decenni di ricerca sulle cause e sui trattamenti del glioblastoma, la prognosi non è quasi migliorata.
Ma un recente lavoro di un team guidato dalla Keck School of Medicine dell’USC ha dimostrato che le proteine dell’orologio circadiano, che aiutano a coordinare i cambiamenti nelle funzioni del corpo nel corso della giornata, possono svolgere un ruolo chiave nella crescita e nella proliferazione del glioblastoma dopo gli attuali trattamenti standard. Questa scoperta ha portato a una potenziale svolta: l’identificazione di un farmaco a piccola molecola, noto come SHP656, che può colpire le proteine dell’orologio e può rivelarsi efficace per il trattamento della malattia.
“Questa è una molecola potente che è molto eccitante per noi in termini di potenziale dispiegamento contro il glioblastoma”, ha affermato Steve Kay, Ph.D., Professore universitario e Preside di neurologia, ingegneria biomedica e scienze biologiche presso la Keck School of Medicine of USC e Direttore dell’USC Michelson Center for Convergent Bioscience.
Kay ha messo insieme una collaborazione che unisce accademici con esperienza in glioblastoma, biologia dell’orologio circadiano e chimica biologica con Synchronicity Pharma, una startup di biotecnologie che ha co-fondato.
I risultati della ricerca sulla molecola SHP656, sono stati appena pubblicati negli Atti della National Academy of Sciences.
“Stiamo ora iniziando a marciare lungo il percorso dello sviluppo di farmaci clinici, trasformandolo da una storia scientifica in una traslazionale”, ha affermato Kay, l’autore senior dello studio, che co-dirige anche l’USC Norris Brown Center for Cancer Drug Development .
Neutralizzare le cellule canaglia
I primi sintomi del glioblastoma possono includere qualsiasi cosa, da visione offuscata, mal di testa e nausea a convulsioni e cambiamenti di personalità. I pazienti in genere vengono sottoposti a una scansione cerebrale, che identifica il tumore, quindi ricevono una combinazione di chirurgia, radioterapia e trattamento chemioterapico. Mentre la maggior parte dei tumori si riduce sostanzialmente dopo il trattamento iniziale, pochi pazienti sperimentano una remissione prolungata.
“Nella stragrande maggioranza dei pazienti, il cancro ritorna. E quando ritorna, è resistente alla chemioterapia e alle radiazioni”, ha detto Kay.
I ricercatori ritengono che il cancro ritorni perché un piccolo numero di cellule staminali tumorali viene rimane dopo l’intervento chirurgico, la chemioterapia e le radiazioni. Queste cellule staminali possono moltiplicarsi e diffondersi molto rapidamente e la ricerca del team di Kay aiuta a spiegare perché. Lui e Jeremy N. Rich, MD, dell’Università di Pittsburgh, hanno scoperto che le cellule staminali del cancro dirottano il meccanismo dell’orologio circadiano del corpo per diffondersi più rapidamente e resistere agli effetti della chemioterapia e del trattamento con radiazioni.
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Forti di tale conoscenza, Kay e i suoi collaboratori hanno creato e testato migliaia di molecole in grado di legarsi e potenzialmente neutralizzare le proteine dell’orologio circadiano all’interno delle cellule staminali del cancro. Hanno utilizzato diverse tecniche avanzate, tra cui l’intelligenza artificiale (AI), per determinare quale molecola fosse più adatta a combattere il glioblastoma. Gli algoritmi di intelligenza artificiale del team hanno modellato il modo in cui ogni nuova molecola si legherebbe alle proteine dell’orologio circadiano, alla ricerca del perfetto adattamento “lock-and-key”. Hanno individuato una molecola particolarmente promettente: SHP656.
Il passo successivo del team è stato testare l’efficacia di SHP656 contro le cellule cancerose reali. Utilizzando le cellule staminali del glioblastoma prelevate dai pazienti, i ricercatori hanno dimostrato che SHP656 riduce la crescita delle cellule staminali del cancro, ma non danneggia le normali cellule staminali del corpo.
“Stiamo vedendo che la molecola agisce in modo diverso sulle cellule cerebrali sane rispetto alle cellule tumorali”, ha detto Kay. “Questo è stato un vero balzo in avanti nella nostra comprensione di come possiamo sviluppare farmaci che prendono di mira le proteine orologio circadiano”.
Potenziale in espansione
Synchronicity Pharma ha ora avviato studi clinici di fase 1 per questa classe di nuove molecole. Finora, la molecola sembra essere sicura nei volontari sani. I ricercatori sperano di iniziare gli studi di fase 2 nei pazienti con glioblastoma entro due o tre anni.
Oltre al suo potenziale per il trattamento del glioblastoma, SHP656 e altre molecole che prendono di mira le proteine dell’orologio circadiano sono promettenti per il trattamento di altri tipi di cancro. Kay e i suoi colleghi stanno anche studiando la loro utilità nel cancro del colon-retto, nel cancro del fegato e nella leucemia mieloide acuta.
“Questo studio mostra che quando si mette insieme il giusto tipo di collaborazione, i ricercatori accademici possono essere leader nella scoperta di farmaci contro il cancro”, ha affermato il ricercatore.
