(Cancro alla vescica-Immagine: astratto grafico. Credito: genomica cellulare (2022). DOI: 10.1016/j.xgen.2022.100179).
I ricercatori dell’Università della California di San Diego hanno scoperto per la prima volta un modello di mutazioni del DNA che collega il cancro alla vescica al fumo di tabacco. La scoperta è stata resa possibile grazie a un nuovo potente strumento di apprendimento automatico che il team ha sviluppato per trovare modelli di mutazioni causate da agenti cancerogeni e altri processi di alterazione del DNA.
Il lavoro, pubblicato il 23 settembre su Cell Genomics, potrebbe aiutare i ricercatori a identificare quali fattori ambientali, come l’esposizione al fumo di tabacco e alle radiazioni UV, causano il cancro in alcuni pazienti.
Ciascuna di queste esposizioni ambientali altera il DNA in un modo unico, generando uno specifico modello di mutazioni, chiamato firma mutazionale. Se viene trovata una firma nel DNA delle cellule tumorali di un paziente, il cancro può essere ricondotto all’esposizione che ha creato quella firma. Sapere quali firme mutazionali sono presenti potrebbe anche portare a trattamenti più personalizzati per il cancro specifico di un paziente.
In questo studio, i ricercatori hanno trovato una firma mutazionale nel DNA del cancro alla vescica che è collegata al fumo di tabacco. La scoperta è significativa perché una firma mutazionale del fumo di tabacco è stata rilevata nel cancro del polmone, ma non ancora nel cancro della vescica.
“Esistono forti prove epidemiologiche che legano il cancro alla vescica al fumo di tabacco. Vediamo anche una specifica firma mutazionale in altri tessuti, come la bocca, l’esofago e i polmoni, che sono direttamente esposti agli agenti cancerogeni del tabacco”, ha affermato l’autore senior dello studio Ludmil Alexandrov, Professore di bioingegneria e medicina cellulare e molecolare presso la UC San Diego. “Il fatto che non trovassimo questa firma nella vescica era strano”.
Alexandrov e colleghi ora mostrano che esiste una firma mutazionale del fumo di tabacco nel cancro della vescica, ed è diversa dalla firma trovata nel cancro del polmone. Inoltre, i ricercatori mostrano che questa firma si trova anche nei normali tessuti della vescica dei fumatori di tabacco che non hanno sviluppato il cancro alla vescica. La firma non è stata trovata nei tessuti vescicali dei non fumatori.
“Ciò che questa firma ci dice è che alcune mutazioni nel tuo DNA sono dovute all’esposizione al fumo di tabacco”, ha detto il co-primo autore dello studio Marcos Diaz-Gay, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Alexandrov. “Non significa necessariamente che hai il cancro. Ma più fumi, più mutazioni si accumulano nelle tue cellule e più aumenti il rischio di sviluppare il cancro”.
Scoperta della firma mutazionale resa possibile dall’apprendimento automatico di nuova generazione
I ricercatori hanno trovato la firma mutazionale del tabacco con uno strumento di apprendimento automatico di nuova generazione sviluppato dal laboratorio di Alexandrov. Il team afferma che è lo strumento bioinformatico più avanzato e automatizzato per estrarre le firme mutazionali direttamente da grandi quantità di dati genetici.
“Questo strumento bioinformatico è un potente approccio di apprendimento automatico per riconoscere i modelli di mutazioni e separarli dai dati genomici”, ha affermato Alexandrov. “L’IA prende quegli schemi e li decifra, in modo che possiamo vedere quali sono le firme mutazionali e abbinarle al loro significato”.
Alexandrov ha paragonato l’approccio dell’apprendimento automatico alla selezione delle conversazioni individuali durante un cocktail party.
“Ci sono più gruppi di persone che parlano intorno a te e sei interessato solo a sentire parlare alcune persone”, ha detto. “Il nostro strumento essenzialmente ti aiuta a farlo, ma con i dati genetici sul cancro. Hai più persone in tutto il mondo esposte a diversi mutageni ambientali e alcune di queste esposizioni stanno lasciando impronte sui loro genomi. Questo strumento esamina tutti quei dati per individuare quali sono i processi che causano le mutazioni”.
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Lo strumento è stato utilizzato per analizzare 23.827 tumori umani sequenziati. Ha trovato quattro firme mutazionali, inclusa quella nel cancro alla vescica legato al fumo di tabacco che non erano state rilevate da nessun altro strumento. Le altre tre firme, trovate nei tumori dello stomaco, del colon e del fegato, meritano ancora ulteriori studi per vedere quali processi le hanno causate.
Per mostrare quanto sia potente il loro strumento, i ricercatori lo hanno messo alla prova contro 13 strumenti bioinformatici esistenti. Gli strumenti sono stati valutati per la loro capacità di estrarre firme mutazionali da oltre 80.000 campioni di cancro sintetico. Lo strumento sviluppato dal team di Alexandrov ha superato tutti gli altri. Ha rilevato dal 20 al 50% in più di firme di veri positivi, con cinque volte meno firme di falsi positivi. Ha anche funzionato bene durante l’analisi di dati rumori, mentre gli altri strumenti hanno fallito.
“In bioinformatica, questa è la prima volta che un benchmarking così completo è stato fatto su questa scala per l’estrazione della firma mutazionale”, ha affermato Diaz-Gay. “È un’impresa enorme, confrontare molti strumenti in molti set di dati”.
Creazione di uno strumento più intuitivo e personalizzato
L’obiettivo finale del team è creare uno strumento che più ricercatori possano utilizzare e, di conseguenza, profilare più pazienti.
“In questo momento, questo strumento richiede competenze bioinformatiche per utilizzarlo”, ha affermato Alexandrov. “Quello che vogliamo è creare una versione facile da usare sul web, in cui i ricercatori possono semplicemente inserire le mutazioni di un paziente e che ti fornisca immediatamente l’insieme delle firme mutazionali e quali processi le hanno causate”.
“La nostra idea per il futuro è sfruttare questo strumento per analizzare i pazienti a livello individuale”, ha affermato Diaz-Gay.
Fonte:Cell Genomics
