(Leucodistrofia ipomielinizzante-Immagine Credit Pixabay/CC0 di dominio pubblico).
Un disturbo cerebrale raro, ma potenzialmente debilitante, la leucodistrofia ipomielinizzante, ha finalmente una causa definitiva, grazie ai team di ricerca che lavora ai lati opposti del globo.
Una mutazione nel gene che gestisce il trasporto dello zinco, un micronutriente dietetico essenziale, fuori dalle cellule è responsabile del disturbo, chiamato leucodistrofia ipomielinizzante. La ricerca, condotta congiuntamente dal Dottor Quasar Padiath dell’Università di Pittsburgh e dal Dottor Anju Shukla del Kasturba Medical College in India, è riportata sulla rivista Brain.
Questa è la prima volta che una mutazione in un gene del trasportatore dello zinco, in questo caso TMEM163, è stata definitivamente collegata allo sviluppo di qualsiasi disturbo cerebrale e ha il potenziale per fornire informazioni sul ruolo dello zinco nel normale sviluppo del cervello.
“Scoprire un nuovo gene responsabile di una malattia è sempre emozionante: quella sensazione non invecchia mai”, ha affermato Padiath, Professore associato di genetica umana e neurobiologia a Pitt. “E scoprire che un trasportatore di zinco è davvero importante per il corretto sviluppo della mielina potrebbe avere molte implicazioni cliniche e offrire nuovi modi di trattare altre condizioni neurologiche correlate“.
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Le leucodistrofie ipomielinizzanti sono malattie neurologiche rare e spesso fatali causate da difetti nei geni coinvolti nella crescita o nel mantenimento della mielina, lo strato grasso di isolamento che circonda i nervi che li aiuta a trasmettere gli impulsi elettrici. Man mano che lo strato di mielina si assottiglia gradualmente e si perde in questi pazienti, i segnali nervosi rallentano, instaurando una serie di problemi neurologici, tra cui movimento alterato e controllo dell’equilibrio, atrofia muscolare, problemi di vista e perdita di udito e memoria.
Sebbene i geni siano stati collegati alle leucodistrofie, le basi genetiche per la maggior parte dei casi sono ancora sconosciute. Per identificare la causa principale delle condizioni di un paziente e consigliare la terapia più appropriata, i neurologi clinici spesso si rivolgono a ricercatori come Padiath.
Analizzando i genomi dei pazienti, Padiath cerca le mutazioni e analizza l’effetto di queste mutazioni nelle cellule e nei modelli animali, come i topi. Un’analisi del genere non è cosa da poco. Per collegare definitivamente una nuova mutazione genetica ai sintomi della malattia, è necessario identificare più casi di pazienti indipendenti che condividono lo stesso difetto genetico e presentazione clinica.
Per le malattie rare, come le leucodistrofie ipomielinizzanti, l’individuazione di tali casi è possibile solo attingendo a una rete di collaboratori scientifici e clinici provenienti da tutto il mondo. In questo studio, il primo campione di pazienti proveniva da Shukla, un Professore di genetica medica a Manipal, nel sud-ovest dell’India. Le indagini ad altri gruppi negli Stati Uniti e nei Paesi Bassi hanno identificato altre famiglie che portavano anche mutazioni nello stesso gene.
Una serie di approfonditi studi di laboratorio ha mostrato che le mutazioni TMEM163 compromettono la capacità del trasportatore di deviare efficacemente lo zinco dall’interno della cellula, causando una ridotta produzione di proteine responsabili della sintesi e del mantenimento della mielina e aumentando la morte cellulare.
Spiegano gli autori:
“Le leucodistrofie ipomielinizzanti comprendono una sottoclasse di malattie genetiche con mielinizzazione carente della sostanza bianca del sistema nervoso centrale (SNC). In questo studio riportiamo quattro famiglie non correlate con un fenotipo di leucodistrofia ipomielinizzante che ospita varianti in TMEM163. La presentazione clinica iniziale somigliava alla malattia di Pelizaeus-Merzbacher con nistagmo congenito, ipotonia, sviluppo globale ritardato e risultati di neuroimaging indicativi di ipomielinizzazione significativa e diffusa. I test genomici hanno identificato tre distinte varianti missenso eterozigoti in TMEM163 con due individui non imparentati che condividono la stessa variante de novo. TMEM163 è altamente espresso nel SNC, in particolare negli oligodendrociti mielinizzanti , ed è stato recentemente rivelato che funziona come trasportatore di efflusso di zinco. Tutte le varianti identificate si trovano in residui altamente conservati nel dominio citoplasmatico della proteina e l’analisi funzionale in vitro della proteina mutante ha dimostrato una compromissione significativa della capacità di efflusso di zinco dalla cellula. L’espressione delle proteine mutanti in una linea cellulare di oligodendrociti ha comportato una sostanziale riduzione dell’espressione dell’mRNA dei geni chiave della mielina, una ridotta ramificazione e un aumento della morte cellulare. I nostri risultati indicano che le varianti in TMEM163 causano una leucodistrofia ipomielinizzante e scoprono un nuovo ruolo per l’omeostasi dello zinco nello sviluppo degli oligodendrociti e nella formazione della mielina”.
“Capire come i geni causano malattie rare è il primo passo nel processo di ricerca delle cure”, ha affermato Padiath. “È importante ricordare che le malattie rare nel contesto globale sono molto importanti e reali per i pazienti e le loro famiglie. Lo studio di queste malattie aiuta a trovare cure e dà speranza ai pazienti e preziose informazioni sugli obiettivi terapeutici essenziali per il normale funzionamento cellulare”.
Fonte:Brain
