(Disturbi da accumulo lisosomiale-Immagine Credit Public Domain).
Gli scienziati della Icahn School of Medicine at Mount Sinai a New York, del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) e altrove, hanno invertito gli effetti di diverse malattie neurodegenerative ereditarie pericolose per la vita chiamate disturbi da accumulo lisosomiale (LSDs ) ) nelle cellule dei pazienti e nei topi.
Il team guidato da Yiannis Ioannou, PhD, del Monte Sinai e dallo scienziato traslazionale Juan Marugan, PhD, presso NCATS, parte del National Institutes of Health, ha ripristinato la corretta funzione sia dei mitocondri che dei lisosomi utilizzando nuovi composti che hanno recentemente identificato e che hanno aumentato l’attività di TRAP1. Questa proteina aiuta i mitocondri, che producono energia all’interno delle cellule, a funzionare correttamente.
I risultati dello studio sono stati riportati di recente in iScience.
Il Dottor Ioannou è Professore di genetica e scienze genomiche presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai.
Gli LSD sono caratterizzati da difetti genetici che impediscono ai lisosomi cellulari di scomporre e riciclare grassi, zuccheri e proteine, portando al loro accumulo negli organi, inclusi fegato e cervello. Ciò può causare un malfunzionamento nei mitocondri, portando a ulteriori danni a questi organi.
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Cosa ha cercato di scoprire lo studio?
I ricercatori sono da tempo alla ricerca di farmaci che potrebbero influenzare i lisosomi per cercare di influenzare le malattie da accumulo lisosomiale. Questo è un nuovo approccio a queste malattie. L’aumento dell’attività di TRAP1 ha promosso il ripiegamento delle proteine mitocondriali e ha facilitato il corretto equilibrio della cellula. Queste molecole di prim’ordine attivano TRAP1 nei mitocondri e riducono l’accumulo nelle malattie da accumulo lisosomiale.
Conclusioni dello studio:
I dati dimostrano che TRAP1 mitocondriale è un potenziale nuovo bersaglio terapeutico per molteplici disturbi che colpiscono il sistema nervoso centrale. I ricercatori hanno scoperto che TRAP1-ha avviato una “diafonia” tra mitocondri e lisosomi che, hanno determinato, era essenziale per ripristinare l’equilibrio cellulare interno.
“Ciò che sorprende”, hanno osservato i ricercatori, “è che TRAP1, quando attivato, avvia una cascata che porta al ripristino della normale funzione lisosomiale nelle malattie da accumulo lisosomiale. Il difetto che causa ciascuna malattia lisosomiale è ancora presente, ma questa diafonia aggira il difetto genetico”.
Il team ha dimostrato che l’aumento dell’attività di TRAP1 nelle cellule di persone con malattia di Niemann-Pick di tipo C1, un tipo di LSD, potrebbe correggere il disturbo da accumulo di lipidi e ripristinare i normali livelli di colesterolo. Inoltre, l’aumento dell’attività di TRAP1 nelle cellule dei pazienti da altri LSD come le malattie di Fabry, Farber e Wolman ha anche corretto il rispettivo accumulo di lipidi. (La malattia di Niemann-Pick di tipo C1 è una rara malattia ereditaria che colpisce la capacità del corpo di metabolizzare il grasso all’interno delle cellule.)
Perché la ricerca è importante?
I ricercatori suggeriscono che i risultati di questo studio potrebbero avere implicazioni per altre malattie neurodegenerative che hanno cause sottostanti simili, come il Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica e l’Alzheimer.
Come è stato condotto lo studio?
Il Dr. Ioannou e i suoi colleghi hanno sviluppato un test per misurare l’effetto dei composti sulla malattia di Niemann-Pick di tipo C1. Hanno collaborato con il Dottor Marugan e gli scienziati NCATS che hanno utilizzato il test con le strutture di screening ad alto rendimento di NCATS per setacciare rapidamente migliaia di composti.
Hanno scoperto che i composti che attivavano TRAP1 facevano funzionare di nuovo correttamente i mitocondri e riavviavano la capacità di riciclo dei lisosomi, aiutando a ridurre i grassi nei lisosomi e nelle cellule. I ricercatori hanno migliorato chimicamente i composti che sembravano funzionare meglio e li hanno testati ulteriormente.
Immagine Credito: Ioannou Lab, Dipartimento di Genetica e Scienze Genomiche, Icahn School of Medicine sul Monte Sinai
Passi successivi: gli scienziati vorrebbero capire di più su come i composti possono invertire le caratteristiche delle malattie da accumulo lisosomiale, che saranno determinanti nello sviluppo di potenziali trattamenti farmacologici. Hanno anche in programma di continuare a perfezionare questi composti ed esaminarne gli effetti in vari modelli, inclusa la loro capacità di influenzare i disturbi neurologici più comuni come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson.
Fonte: iScience
