(CRISPR-Immagine Credit Public Domain).
Sebbene le terapie CRISPR siano incredibilmente efficaci, i ricercatori avvertono che potrebbero promuovere il cancro.
Uno studio ha dimostrato che le terapie CRISPR possono danneggiare il genoma.
I ricercatori avvertono: “Il metodo di modifica del genoma CRISPR è molto efficace, ma non sempre sicuro. A volte i cromosomi scissi non si riprendono e la stabilità genomica è compromessa, il che a lungo termine potrebbe promuovere il cancro”.
Secondo una recente ricerca dell’Università di Tel Aviv, l’utilizzo della terapia CRISPR, una nuova tecnica vincitrice del Premio Nobel che comporta la scissione e la modifica del DNA, per il trattamento di condizioni tra cui cancro, disturbi del fegato e intestinali e sindromi genetiche, comporta dei rischi.
I ricercatori hanno esaminato come questa tecnica ha influenzato i linfociti T, che sono globuli bianchi nel sistema immunitario, e hanno scoperto che fino al 10% delle cellule trattate aveva perso materiale genetico. Spiegano che tale perdita può provocare la destabilizzazione del genoma, che può provocare il cancro.
Il Dottor Adi Barzel della Wise Faculty of Life Sciences e del Dotan Center for Advanced Therapies della TAU ha condotto lo studio che è una collaborazione tra il Tel Aviv Sourasky Medical Center (Ichilov) e l’Università di Tel Aviv e il Dottor Asaf Madi e il Dottor Uri Ben -David della Facoltà di Medicina della TAU e dell’Edmond J. Safra Center for Bioinformatics.
La ricerca è stata recentemente pubblicata sulla prestigiosa rivista scientifica Nature Biotechnology.
Il primo studio clinico autorizzato a utilizzare CRISPR è stato condotto nel 2020 presso l’Università della Pennsylvania, quando i ricercatori hanno applicato la tecnologia ai linfociti T, i globuli bianchi del sistema immunitario. Usando le cellule T di un donatore, gli scienziati hanno creato un recettore ingegnerizzato che prende di mira le cellule tumorali mentre usano CRISPR per distruggere i geni che codificano per il recettore originale, che altrimenti avrebbero spinto le cellule T ad attaccare le cellule nel corpo del ricevente.
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Nel presente studio, i ricercatori hanno cercato di esaminare se i potenziali benefici delle terapie CRISPR potrebbero essere compensati dai rischi derivanti dalla scissione stessa, partendo dal presupposto che il DNA rotto non è sempre in grado di riprendersi.
Segregazione cromosomica nelle cellule in divisione. Il citoscheletro cellulare è raffigurato in rosso, il DNA è raffigurato in blu e una proteina che contrassegna le cellule in divisione è raffigurata in verde. Credito: Tom Winkler, laboratorio Ben David.
CRISPR è una tecnica rivoluzionaria per la modifica del DNA che scinde le sequenze di DNA in posizioni specifiche per eliminare segmenti indesiderati o riparare o introdurre segmenti benefici. Il metodo, che è stato sviluppato circa un decennio fa, ha già dimostrato di avere un discreto successo nel trattamento di una varietà di disturbi, tra cui cancro, malattie del fegato, sindromi genetiche e altro ancora.
Il Dr. Ben-David e il ricercatore associato Eli Reuveni spiegano: “Il genoma delle nostre cellule spesso si rompe per cause naturali, ma di solito è in grado di ripararsi da solo, senza causare danni. Tuttavia, a volte un determinato cromosoma non è in grado di riprendersi e grandi sezioni, o addirittura l’intero cromosoma, vengono perse. Tali interruzioni cromosomiche possono destabilizzare il genoma e spesso lo vediamo nelle cellule tumorali. Pertanto, la terapia CRISPR, in cui il DNA viene scisso intenzionalmente come mezzo per curare il cancro, potrebbe, in scenari estremi, promuovere effettivamente tumori maligni”.
Per esaminare l’entità del potenziale danno, i ricercatori hanno ripetuto l’esperimento della Pennsylvania del 2020, tagliando il genoma dei linfociti T esattamente nelle stesse posizioni: cromosomi 2, 7 e 14 (delle 23 coppie di cromosomi del genoma umano). Utilizzando una tecnologia all’avanguardia chiamata sequenziamento dell’RNA unicellulare, i ricercatori hanno analizzato ciascuna cellula separatamente e misurato i livelli di espressione di ciascun cromosoma in ogni cellula.
In questo modo è stata rilevata una significativa perdita di materiale genetico in alcune cellule. Ad esempio, quando il cromosoma 14 è stato scisso, circa il 5% delle cellule ha mostrato poca o nessuna espressione di questo cromosoma. Quando tutti i cromosomi sono stati scissi contemporaneamente, il danno è aumentato, con il 9%, 10% e 3% delle cellule incapaci di riparare la rottura rispettivamente nei cromosomi 14, 7 e 2. I tre cromosomi differivano, tuttavia, nell’entità del danno che hanno subito.
Il Dr. Madi e la studentessa Ella Goldschmidt spiegano: “Il sequenziamento dell’RNA unicellulare e le analisi computazionali ci hanno permesso di ottenere risultati molto precisi. Abbiamo scoperto che la causa della differenza di danno era il luogo esatto della scissione su ciascuno dei tre cromosomi. Complessivamente, i nostri risultati indicano che oltre il 9% delle cellule T geneticamente modificate con la tecnica CRISPR aveva perso una quantità significativa di materiale genetico. Tale perdita può portare alla destabilizzazione del genoma, che potrebbe promuovere il cancro”.
Sulla base dei loro risultati, i ricercatori avvertono che occorre prestare maggiore attenzione quando si utilizzano le terapie CRISPR. Propongono inoltre metodi alternativi, meno rischiosi, per procedure mediche specifiche e raccomandano ulteriori ricerche su due tipi di potenziali soluzioni: ridurre la produzione di cellule danneggiate o identificare le cellule danneggiate e rimuoverle prima che il materiale venga somministrato al paziente.
Il dottor Barzel e il dottorando di ricerca Alessio Nahmad concludono: “La nostra intenzione in questo studio era di fare luce sui potenziali rischi nell’uso delle terapie CRISPR. Lo abbiamo fatto anche se siamo consapevoli dei sostanziali vantaggi della tecnologia. Infatti, in altri studi, abbiamo sviluppato trattamenti basati su CRISPR, inclusa una promettente terapia per l’AIDS. Abbiamo anche fondato due società: una che utilizza CRISPR e l’altra che evita deliberatamente questa tecnologia. In altre parole, portiamo avanti questa tecnologia altamente efficace, mettendo allo stesso tempo in guardia contro i suoi potenziali pericoli. Può sembrare una contraddizione, ma come scienziati siamo abbastanza orgogliosi del nostro approccio, perché crediamo che questa sia l’essenza stessa della scienza. Esaminiamo tutti gli aspetti di un problema, sia positivo che negativo e cerchiamo risposte”.
Fonte:Nature Biotechnology
