(Morbo di Crhon-Immagine Credit Public Domain).
Un consorzio internazionale di ricercatori ha identificato varianti genetiche in 10 geni che elevano la suscettibilità di una persona al morbo di Crohn, una forma di malattia infiammatoria intestinale.
Guidato dai ricercatori del Wellcome Sanger Institute e del Broad Institute del MIT e di Harvard, lo studio è il più ampio fino ad oggi incentrato sulle varianti rare associate al morbo di Crohn ed è stato pubblicato oggi su Nature Genetics. Queste scoperte mettono in evidenza il ruolo causale delle cellule mesenchimali nell’infiammazione intestinale, aiutando a concentrarsi sulle radici genetiche della malattia infiammatoria intestinale e fornendo dati migliori con cui sviluppare la prossima generazione di trattamenti.
Il morbo di Crohn (CD) è una condizione debilitante caratterizzata da un’infiammazione cronica del tratto gastrointestinale. Le cause della malattia sono poco conosciute, ma si ritiene che sia innescata da una risposta immunitaria iperattiva contro i batteri intestinali in individui geneticamente suscettibili. Sebbene siano disponibili farmaci che migliorano i sintomi per molti pazienti, non esiste una cura e sono comuni attacchi recidivanti gravi della di malattia.
Con poche rare eccezioni, non esiste una singola causa genetica di CD. Ambiente, dieta e variazione genetica modellano collettivamente il rischio di malattia di un individuo. Precedenti studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) hanno identificato circa 250 regioni del genoma che influenzano la suscettibilità di un individuo al morbo di Crhon. Sfortunatamente, gli studi GWAS sono in qualche modo limitati ai siti di test nel genoma umano che spesso variano da individuo a individuo.
In questo studio, i ricercatori del Wellcome Sanger Institute e del Broad Institute si sono proposti di identificare rare varianti genetiche all’interno di geni codificanti proteine associate alla suscettibilità al morbo di Crohn. I ricercatori hanno eseguito il sequenziamento dell’esoma su circa 30.000 pazienti con Crohn e li hanno confrontati con le sequenze dell’esoma di circa 80.000 individui senza la condizione.
Questo procedimento ha permesso di identificare le variazioni genetiche all’interno di sei geni in regioni del genoma che non erano state precedentemente collegate al morbo di Crohn. È noto che molti di questi geni svolgono ruoli importanti in un tipo di cellula staminale nell’intestino chiamate cellule mesenchimali, suggerendo che la disfunzione di queste cellule contribuisce all’inizio e al mantenimento dell’infiammazione intestinale.
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Il Dottor Aleksejs Sazonovs, uno dei primi autori dello studio del Wellcome Sanger Institute, ha affermato: “La maggior parte degli esseri umani avrà alcune delle varianti genetiche che aumentano la suscettibilità alle malattie infiammatorie intestinali perché sono comuni. Queste varianti comuni possono aumentare il rischio del 10%, ad esempio, ma questo aumento del rischio non porta necessariamente alla malattia. Tuttavia, alcune rare varianti possono aumentare la probabilità che qualcuno sviluppi una malattia infiammatoria intestinale di quattro o cinque volte, quindi è particolarmente importante individuarle e comprendere i processi biologici che interrompono”.
I restanti quattro geni rimanenti identificati dal team risiedono all’interno di regioni del genoma precedentemente associate a IBD tramite GWAS. Sfortunatamente, queste varianti genetiche comuni associate al morbo di Crhon, si trovano al di fuori dei geni che codificano le proteine, rendendo difficile trarre informazioni sulla biologia della malattia. L’identificazione dei geni particolari in queste regioni che stanno alla base della suscettibilità al morbo di Crohn pone fine a questa sfida e le vie biologiche in cui operano questi geni possono ora essere prese in considerazione per gli interventi farmaceutici.
Una variante rara nel gene TAGAP, diminuisce la probabilità di una persona di sviluppare la malattia. Tali varianti, chiamate “mutazioni protettive”, attirano i ricercatori in parte perché suggeriscono che un determinato gene potrebbe essere disabilitato senza effetti collaterali negativi nelle persone. I farmaci che imitano la mutazione, ad esempio disabilitando la proteina codificata dal gene, potrebbero conferire una parte della stessa protezione ai pazienti.
Il Dottor Mark Daly, autore senior dello studio del Broad Institute del MIT e di Harvard, ha affermato: “Nel pensare a come sviluppare nuove terapie, è fondamentale poter individuare le varianti genetiche specifiche che aumentano o diminuiscono il rischio di una persona. Quando scopriamo un’associazione di malattia con una variante genetica all’interno di un gene, possiamo iniziare a condurre esperimenti il giorno successivo per capire cosa stanno facendo la variante, il gene e la proteina che codifica, per influenzare il rischio di malattia, pista più veloce per convertire quelle osservazioni in un’ipotesi terapeutica“.
Il prossimo passo sarà estendere l’approccio alla colite ulcerosa e aumentare la scala del campionamento, nella speranza di individuare tutte le varianti e i geni coinvolti nell’IBD. Dati migliori dovrebbero aiutare a rendere la scoperta di farmaci un processo più efficiente e veloce, offrendo un barlume di speranza a coloro che sono colpiti dal morbo di Crhon.
Il Dr. Carl Anderson, autore senior dello studio del Wellcome Sanger Institute, ha affermato: “Per avere il potere statistico di individuare le rare varianti che guidano la malattia, questi studi richiedono decine di migliaia di individui da osservare. Abbiamo bisogno di team collaborativi internazionali, come l’International IBD Genetics Consortium, per riunire campioni di DNA sufficienti per rendere possibile lo studio. Abbiamo già iniziato a lavorare al nostro prossimo studio, che utilizzerà i dati della sequenza dell’esoma da oltre 650.000 individui e ci darà una capacità senza precedenti di ricavare approfondimenti sulla biologia aberrante alla base della malattia infiammatoria intestinale.
Fonte:Nature
