(Neuroblastoma-Immagine:cellule di neuroblastoma ingrandite. Credito: Baylor College of Medicine).
Il neuroblastoma, un cancro infantile che si sviluppa dalle cellule neurali delle ghiandole surrenali, rappresenta il 15% dei decessi per cancro infantile. Quasi la metà dei bambini con neuroblastoma ad alto rischio ospita copie extra del gene MYCN, il driver principale del neuroblastoma e della sua resistenza alla terapia.
“Trattare il neuroblastoma prendendo di mira direttamente il gene MYCN è stato impegnativo”, ha affermato la Dott.ssa Eveline Barbieri, autrice corrispondente di un recente studio sul neuroblastoma pubblicato sulla rivista Nature Communications e assistente Prof.ssa di pediatria, ematologia e oncologia al Baylor College of Medicine e al Texas Children’s Hospital. “Abbiamo studiato nuove strategie per migliorare la sopravvivenza dei bambini con neuroblastoma MYCN amplificato, esaminando le vulnerabilità metaboliche che potremmo sfruttare per ribaltare la resistenza di questi tumori alla terapia”.
Barbieri e i suoi colleghi hanno utilizzato un’analisi metabolomica imparziale per confrontare i profili metabolici dei neuroblastomi con MYCN amplificato con i profili dei neuroblastomi con MYCN non amplificato. I risultati del loro approccio innovativo hanno mostrato che c’erano differenze importanti tra l’utilizzo delle cellule tumorali di nutrienti specifici per la crescita del tumore in questi due gruppi di tumori.
“Abbiamo scoperto che l’amplificazione del gene MYCN ricabla il metabolismo lipidico di un tumore in un modo che promuove l’uso e la biosintesi degli acidi grassi, un tipo di cellule lipidiche che possono utilizzare come fonte di energia”, ha detto Barbieri. “Le cellule con copie extra di MYCN dipendono fortemente dagli acidi grassi per la loro sopravvivenza. Lo abbiamo confermato sia nelle linee cellulari con MYCN amplificato che nei campioni di tumore dei pazienti con MYCN amplificato”.
Barbieri e i suoi colleghi hanno ipotizzato che MYCN reindirizzi il metabolismo dei lipidi in modo che gli acidi grassi siano prontamente disponibili per le cellule tumorali, promuovendo così la loro crescita.
Esaminando il meccanismo
“Quando abbiamo studiato ciò che ha spinto i neuroblastomi amplificati da MYCN a fare affidamento sugli acidi grassi per crescere, abbiamo scoperto che MYCN sovraregola o migliora direttamente la produzione della proteina di trasporto degli acidi grassi 2 (FATP2), una molecola che media l’assorbimento cellulare degli acidi grassi”, spiega Barbieri. “Ma cosa accadrebbe se interferissimo con la funzione FATP2 nei neuroblastomi amplificati da MYCN?”
Quando i ricercatori hanno neutralizzato l’attività di FATP2, abbattendo il gene o bloccando l’azione di FATP2 con un inibitore, hanno ridotto la crescita dei tumori da MYCN amplificato.
“Abbiamo osservato che quando abbiamo bloccato l’importazione di acidi grassi nelle cellule tumorali, si è verificata una riduzione della crescita delle cellule tumorali”, ha detto Barbieri. “La parte interessante è che l’inibizione o il blocco di FATP2 non ha avuto alcun effetto su cellule normali o tumori senza amplificazione MYCN. Questa sembra essere una vulnerabilità metabolica selettiva dei tumori da MYCN amplificato che usano questo trasportatore in modo univoco per nutrirsi di acidi grassi per crescere”.
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Esistono altri tumori pediatrici e adulti MYCN amplificato.
“Questo approccio può essere applicabile a molti tumori umani che utilizzano MYC per l’oncogenesi (circa il 50% dei tumori in generale) e forniscono nuove informazioni sulla regolazione del metabolismo energetico nella progressione del cancro”, ha affermato Barbieri.
Questi risultati suggeriscono che gli interventi terapeutici che interferiscono con l’attività di FATP2 possono potenzialmente bloccare selettivamente l’assorbimento di acidi grassi nei tumori da MYCN amplificato, arrestando o riducendo la crescita del tumore e rendendolo più sensibile alla chemioterapia convenzionale.
“È necessario più lavoro prima che questo approccio possa essere impiegato in ambito clinico“, ha affermato Barbieri. “Ma questo studio suggerisce che le strategie per interferire con la dipendenza nutrizionale di un tumore dagli acidi grassi è una strategia terapeutica promettente degna di ulteriori indagini”.
Fonte:Nature
