(COVID 19-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori dell’Università della California, a Berkeley, hanno creato un nuovo terapeutico COVID-19 che potrebbe un giorno rendere il trattamento delle infezioni da SARS-CoV-2 facile come usare uno spray nasale per le allergie.
La terapia utilizza brevi frammenti di DNA sintetico per intasare il macchinario genetico che consente a SARS-CoV-2 di replicarsi all’interno del corpo.
In un nuovo studio pubblicato online sulla rivista Nature Communications, il team mostra che questi brevi frammenti, chiamati oligonucleotidi antisenso (ASO), sono altamente efficaci nel prevenire la replicazione del virus nelle cellule umane. Quando somministrati nel naso, questi ASO sono anche efficaci nel prevenire e trattare l’infezione da COVID-19 nei topi e nei criceti.
“I vaccini stanno facendo un’enorme differenza, ma i vaccini non sono universali e c’è ancora un enorme bisogno di altri approcci”, ha affermato Anders Näär, Professore di biologia metabolica presso il Dipartimento di scienze nutrizionali e tossicologia (NST) presso l’UC Berkeley e autore senior del documento. “Uno spray nasale che è disponibile a buon mercato ovunque e che potrebbe impedire a qualcuno di essere infettato o prevenire malattie gravi potrebbe essere immensamente utile“.
Poiché il trattamento ASO prende di mira una porzione del genoma virale che è altamente conservata tra le diverse varianti, è efficace contro tutte le “varianti preoccupanti” SARS-CoV-2 nelle cellule umane e nei modelli animali. È anche chimicamente stabile e relativamente poco costoso da produrre su larga scala, il che lo rende ideale per il trattamento delle infezioni da COVID-19 in aree del mondo che non hanno accesso all’elettricità o alla refrigerazione.
Se il trattamento si rivelerà sicuro ed efficace nell’uomo, la tecnologia ASO potrebbe essere prontamente modificata per colpire altri virus a RNA. Il team di ricerca sta già cercando un modo per utilizzarlo per distruggere i virus dell’influenza che hanno anche un potenziale pandemico.
“Se riusciamo a progettare ASO che prendono di mira intere famiglie virali, quando emerge una nuova pandemia, purché sappiamo a quale famiglia appartiene il virus, potremmo utilizzare gli ASO nasali per sopprimere la pandemia nelle sue fasi iniziali”, ha affermato il primo autore dello studio Chi Zhu, uno studioso post-dottorato presso l’UC Berkeley. “Questa è la bellezza di questa nuova terapia”.
Hackerare la copiatrice virale
Come il DNA, l’RNA trasporta informazioni genetiche codificate in una sequenza di basi, ma a differenza del DNA, l’RNA di solito si presenta in un singolo filamento, senza un secondo filamento complementare per formare una doppia elica. Tuttavia, l’RNA si lega ancora prontamente a sequenze di coppie di basi complementari. Gli ASO sono brevi fili di molecole simili al DNA prodotte in laboratorio che, come il velcro molecolare, sono programmate per aderire a sequenze specifiche di RNA in virus e cellule.
Per più di un decennio, Näär e il suo team hanno studiato come queste molecole potrebbero essere utilizzate per modificare l’attività dell’RNA messaggero e del microRNA nel corpo umano, invertendo potenzialmente condizioni come l’obesità, il diabete di tipo 2, le malattie del fegato grasso e la distrofia muscolare di Duchenne. Quando la pandemia di COVID-19 ha colpito, il suo team si è rapidamente mobilitato per studiare se gli ASO potessero essere utilizzati anche per interferire con SARS-CoV-2.
“Il genoma SARS-CoV-2 è un RNA a filamento singolo, simile all’RNA messaggero o al microRNA”, ha detto Näär. “Abbiamo pensato che forse avremmo potuto usare questi ASO per attaccarci all’RNA virale e impedirne il funzionamento”.
In collaborazione con il laboratorio della Prof.ssa associata Sarah Stanley presso la School of Public Health and Department of Molecular and Cell Biology della UC Berkeley e gli scienziati dell’Innovative Genomics Institute, il team ha iniziato a contrapporre il virus SARS-CoV-2 a centinaia di ASO diversi. Ciascuno di questi ASO è stato progettato per interrompere una regione diversa dell’RNA virale, inclusa la regione che codifica per la famigerata proteina “spike” che aiuta il virus SARS-CoV-2 a dirottare le cellule ospiti.
Di tutti questi obiettivi, ne hanno individuato uno che era di gran lunga superiore al più efficace per distruggere il virus. Questo obiettivo era una sequenza non codificante di RNA virale che forma una struttura ad anello a forcina e che sembra svolgere un ruolo chiave nell’aiutare SARS-CoV-2 a replicarsi.
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“Abbiamo dimostrato che se si lega un ASO a questa forcina, si dissolve la forcina e l’RNA forma una linea retta invece di una struttura a bolle”, ha detto Näär. “Pensiamo che questo impedisca al virus di tradurre e replicarsi efficacemente e abbiamo scoperto che è stato incredibilmente efficace nel prevenire la replicazione virale nelle cellule umane”.
Quando hanno somministrato ASO nel naso di criceti e topi infetti, il team ha scoperto che era anche altamente efficace sia nella prevenzione che nel trattamento delle infezioni da COVID-19. È importante sottolineare che questi esperimenti hanno anche mostrato che ASO non sembrava stimolare alcuna risposta immunitaria significativa, indicando che è improbabile che produca effetti collaterali tossici negli esseri umani.
Poiché la struttura ad anello si trova in tutte le varianti conosciute di SARS-CoV-2, gli ASO dovrebbero essere efficaci contro tutti essi. Per dimostrare che è così, il team ha ripetuto i propri esperimenti contro tutte le principali varianti di preoccupazione, incluse delta e omicron altamente infettiva.
“SARS-CoV-2 entra nel corpo e dirotta i nostri meccanismi per diventare una fotocopiatrice per produrre tonnellate di copie di virus per una maggiore infezione e diffusione”, ha affermato Justin Lee, autore dello studio e studente laureato dell’UC Berkeley. “Siamo stati in grado di trovare il codice chiave nell’RNA virale che consente alla fotocopiatrice di funzionare e tutte le varianti, inclusi delta e omicron, condividono lo stesso codice chiave”.
Secondo Näär, il team ha già identificato un ulteriore obiettivo ASO che si trova nel codice genetico di tutti i virus della famiglia SARS, incluso il virus SARS-CoV-1 che ha causato l’epidemia di SARS del 2002. Un “cocktail” di questi due ASO potrebbe essere ancora più efficace nel sopprimere il virus e sarebbe quasi impossibile eludere una nuova variante.
Il team ha ulteriori esperimenti da condurre prima che il trattamento ASO venga autorizzato per gli studi clinici sull’uomo. Tuttavia, Näär è ottimista sul fatto che un giorno la terapia potrebbe essere utilizzata come parte di uno spettro di trattamenti per COVID-19 e altre malattie virali.
“È molto chiaro che questo virus non sta scomparendo”, ha detto Näär. “Abbiamo bisogno di molte strade diverse per affrontarlo e terapie come la nostra che sono agnostiche rispetto alle varianti potrebbero svolgere un ruolo importante”.
Fonte:Nature
