Declino cognitivo: farmaco sperimentale inverte la condizione in pochi giorni

(Declino cognitivo-Immagine Credit Università della California- San Francisco).

Il rapido ringiovanimento mentale nei topi anziani suggerisce che il declino cognitvo legato all’età può essere ampiamente reversibile.

Solo poche dosi di un farmaco sperimentale possono invertire i cali di memoria e flessibilità mentale legati all’età nei topi, secondo un nuovo studio condotto da scienziati della UC San Francisco. Il farmaco, chiamato ISRIB, ha già dimostrato in studi di laboratorio di ripristinare la funzione della memoria mesi dopo il trauma cranico (TBI), invertire i disturbi cognitivi nella sindrome di Down, prevenire la perdita dell’udito legata al rumore, combattere alcuni tipi di cancro alla prostata e persino migliorare cognizione negli animali sani.

Nello studio, pubblicato il sulla rivista eLife, i ricercatori hanno mostrato un rapido ripristino delle capacità cognitive giovanili nei topi anziani, accompagnato da un ringiovanimento del cervello e delle cellule immunitarie che potrebbe aiutare a spiegare i miglioramenti nella funzione cerebrale.

“Gli effetti estremamente rapidi dell’ISRIB mostrano per la prima volta che una componente significativa delle perdite cognitive legate all’età può essere causata da una sorta di “blocco” fisiologico reversibile piuttosto che da un degrado permanente”, ha affermato Susanna Rosi, PhD, Lewis e Ruth Cozen Chair II e docente nei dipartimenti di Chirurgia Neurologica e di Terapia Fisica e Scienze della Riabilitazione.

“I dati suggeriscono che il cervello invecchiato non ha perso permanentemente capacità cognitive essenziali, come si credeva comunemente, ma piuttosto che queste risorse cognitive sono ancora lì ma sono state in qualche modo bloccate, intrappolate da un circolo vizioso di stress cellulare”, ha aggiunto Peter Walter, PhD, Professore presso il Dipartimento di Biochimica e Biofisica della UCSF e ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute. “Il nostro lavoro con ISRIB come interrompere quel ciclo e ripristinare le capacità cognitive che erano state bloccate nel tempo”.

Il riavvio della produzione di proteine ​​cellulari potrebbe essere la chiave dell’invecchiamento e di altre malattie?

Walter ha vinto numerosi premi scientifici, inclusi i premi Breakthrough, Lasker e Shaw, per i suoi studi decennale sulle risposte allo stress cellulare. ISRIB, scoperto nel 2013 nel laboratorio di Walter, funziona riavviando i macchinari per la produzione di proteine ​​cellulari dopo che sono stati influenzati da una di queste risposte allo stress: un meccanismo di controllo della qualità cellulare chiamato risposta integrata allo stress (ISR; ISRIB sta per ISR InhiBitor).

L’ISR normalmente rileva i problemi con la produzione di proteine ​​in una cellula – un potenziale segno di infezione virale o mutazioni genetiche che promuovono il cancro – e risponde frenando il meccanismo di sintesi proteica della cellula. “Questo meccanismo di sicurezza è fondamentale per eliminare le cellule che si comportano male, ma se bloccato in posizione on in un tessuto come il cervello, può portare a seri problemi, poiché le cellule perdono la capacità di svolgere le loro normali attività”, hanno scoperto Walter e colleghi.

In particolare, recenti studi sugli animali di Walter e Rosi, resi possibili dal sostegno filantropico precoce della Rogers Family Foundation, hanno implicato l’attivazione cronica dell’ISR nei deficit cognitivi e comportamentali persistenti osservati nei pazienti dopo trauma cranico, dimostrando che, nei topi, il breve trattamento con l’ISRIB può riavviare l’ISR e ripristinare la normale funzione cerebrale quasi dall’oggi al domani.

Il declino cognitivo nei pazienti con trauma cranico è spesso paragonato all’invecchiamento precoce, il che ha portato Rosi e Walter a chiedersi se l’ISR potesse anche essere alla base del declino cognitivo puramente correlato all’età. È noto che l’invecchiamento compromette la produzione di proteine ​​cellulari in tutto il corpo, poiché i numerosi insulti della vita si accumulano e fattori di stress come l’infiammazione cronica si consumano nelle cellule, portando potenzialmente a un’attivazione diffusa dell’ISR.

“Abbiamo visto come ISRIB ripristina la cognizione negli animali con trauma cranico, che per molti versi è come una versione accelerata del declino cognitivo legato all’età”, ha affermato Rosi, che è Direttore della ricerca neurocognitiva presso l’UCSF Brain and Spinal Injury Center e membro dell’UCSF Weill Institute for Neurosciences. “Può sembrare un’idea folle, ma chiedersi se il farmaco potesse invertire i sintomi dell’invecchiamento stesso era solo un logico passo successivo”.

ISRIB migliora la cognizione, aumenta la funzione dei neuroni e delle cellule immunitarie

Nel nuovo studio, i ricercatori guidati dalla postdoc del laboratorio Rosi Karen Krukowski, PhD, hanno addestrato animali anziani a fuggire da un labirinto acquoso trovando una piattaforma nascosta, un compito che in genere è difficile da imparare per gli animali più anziani. Ma gli animali che hanno ricevuto piccole dosi giornaliere di ISRIB durante il processo di addestramento di tre giorni sono stati in grado di svolgere il compito così come i topi giovani, molto meglio degli animali della stessa età che non hanno ricevuto il farmaco.

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I ricercatori hanno quindi testato per quanto tempo è durato questo ringiovanimento cognitivo e se poteva influenzare altre abilità cognitive. Diverse settimane dopo il trattamento iniziale con ISRIB, hanno addestrato gli stessi topi a trovare la via d’uscita da un labirinto la cui uscita cambiava ogni giorno: una prova di flessibilità mentale per i topi anziani che, come gli esseri umani, tendono a rimanere sempre più bloccati nei loro modi. I topi che avevano ricevuto un breve trattamento con ISRIB tre settimane prima si comportavano ancora a livelli giovanili, mentre i topi non trattati continuavano a lottare.

Per capire come ISRIB potrebbe migliorare la funzione cerebrale, i ricercatori hanno studiato l’attività e l’anatomia delle cellule dell’ippocampo, una regione del cervello con un ruolo chiave nell’apprendimento e nella memoria, appena un giorno dopo aver somministrato agli animali una singola dose di ISRIB. Hanno scoperto che le firme comuni dell’invecchiamento neuronale sono letteralmente scomparse dall’oggi al domani: l’attività elettrica dei neuroni è diventata più vivace e reattiva alla stimolazione e le cellule hanno mostrato una connettività più robusta con le cellule intorno a loro, mostrando anche la capacità di formare connessioni stabili tra loro di solito viste solo in topi più giovani.

I ricercatori stanno continuando a studiare come l’ISR esattamente interrompe la cognizione nell’invecchiamento e in altre condizioni e per capire quanto tempo possono durare i benefici cognitivi dell’ISRIB. Tra gli altri enigmi sollevati dalle nuove scoperte c’è la scoperta che ISRIB altera anche la funzione delle cellule T del sistema immunitario, che sono anche soggette a disfunzioni legate all’età. I risultati suggeriscono un altro percorso attraverso il quale il farmaco potrebbe migliorare la cognizione negli animali anziani e potrebbe avere implicazioni per malattie dall’Alzheimer al diabete che sono state collegate all’accresciuta infiammazione causata dall’invecchiamento del sistema immunitario.

L’ISRIB è stato autorizzato da Calico, una società di South San Francisco, in California, che esplora la biologia dell’invecchiamento, e l’idea di prendere di mira l’ISR per curare le malattie è stata ripresa da molte altre aziende farmaceutiche.

Si potrebbe pensare che interferire con l’ISR, un meccanismo fondamentale per la sicurezza cellulare, avrebbe sicuramente gravi effetti collaterali, ma finora in tutti i loro studi i ricercatori non ne hanno osservato nessuno. “Ciò è probabilmente dovuto a due fattori”, dice Walter. “Innanzitutto, bastano poche dosi di ISRIB per ripristinare l’attivazione cronica e malsana dell’ISR a uno stato più sano, dopodiché può ancora rispondere normalmente ai problemi nelle singole cellule. In secondo luogo, l’ISRIB non ha praticamente alcun effetto quando applicato alle cellule che utilizzano attivamente l’ISR nella sua forma più potente, ad esempio contro un’infezione virale aggressiva”.

Naturalmente, entrambi questi fattori rendono molto meno probabile che la molecola abbia effetti collaterali negativi e più la rendono attraente come potenziale terapeutico. “Sembra quasi troppo bello per essere vero, ma con ISRIB sembra che abbiamo raggiunto un punto debole per manipolare l’ISR con una finestra terapeutica ideale”, ha detto Walter.

Fonte:eLife