I ricercatori dell’Università di Tel Aviv avvertono che le terapie CRISPR possono danneggiare il genoma. Avvertono: “Il metodo di modifica del genoma CRISPR è molto efficace, ma non sempre sicuro. A volte i cromosomi scissi non si riprendono e la stabilità genomica è compromessa, il che a lungo termine potrebbe promuovere il cancro“.
Un nuovo studio della TAU identifica i rischi nell’uso della terapia CRISPR, un metodo innovativo vincitore del premio Nobel che prevede la scissione e la modifica del DNA, già utilizzato per il trattamento di condizioni come cancro, malattie del fegato e intestinali e sindromi genetiche. Indagando sull’impatto di questa tecnologia sui linfociti T , i globuli bianchi del sistema immunitario, i ricercatori hanno rilevato una perdita di materiale genetico in una percentuale significativa, fino al 10% delle cellule trattate. Spiegano che tale perdita può portare alla destabilizzazione del genoma, che potrebbe causare il cancro.
Lo studio è stato condotto dal Dr. Adi Barzel della School of Neurobiology, Biochemistry and Biophysics presso la Wise Faculty of Life Sciences e Dotan Center for Advanced Therapies della TAU, una collaborazione tra il Tel Aviv Sourasky Medical Center (Ichilov) e l’Università di Tel Aviv e il Dr. Asaf Madi e il Dr. Uri Ben-David della Facoltà di Medicina della TAU e del Centro di Bioinformatica Edmond J. Safra.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Biotechnology.
I ricercatori spiegano che CRISPR è una tecnologia rivoluzionaria per la modifica del DNA, che taglia le sequenze di DNA in determinate posizioni al fine di eliminare segmenti indesiderati o, alternativamente, riparare o inserire segmenti benefici. Sviluppata circa un decennio fa, la tecnologia si è già dimostrata straordinariamente efficace nel trattamento di una serie di malattie: cancro, malattie del fegato, sindromi genetiche e altro ancora.
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Il primo studio clinico approvato in assoluto a utilizzare CRISPR è stato condotto nel 2020 presso l’Università della Pennsylvania, quando i ricercatori hanno applicato il metodo ai linfociti T, i globuli bianchi del sistema immunitario. Prendendo le cellule T da un donatore, hanno espresso un recettore ingegnerizzato che prendeva di mira le cellule tumorali, mentre usavano CRISPR per distruggere i geni che codificano per il recettore originale, che altrimenti avrebbero potuto indurre le cellule T ad attaccare le cellule nel corpo del ricevente.
Nel presente studio, i ricercatori hanno cercato di esaminare se i potenziali benefici della terapia CRISPR potrebbero essere compensati dai rischi derivanti dalla scissione stessa, partendo dal presupposto che il DNA rotto non è sempre in grado di riprendersi.
Il Dr. Ben-David e il suo associato di ricerca Eli Reuveni spiegano: “Il genoma delle nostre cellule spesso si rompe per cause naturali, ma di solito è in grado di ripararsi da solo, senza causare danni. Tuttavia, a volte un determinato cromosoma non è in grado di rimbalzare indietro, e ampie sezioni, o anche l’intero cromosoma, vengono persi. Tali interruzioni cromosomiche possono destabilizzare il genoma, e spesso vediamo questa destabilizzazione nelle cellule tumorali. Pertanto, la terapia CRISPR, in cui il DNA viene scisso intenzionalmente come mezzo per curare il cancro, potrebbe, in scenari estremi, promuovere effettivamente tumori maligni“.
Per esaminare l’entità del potenziale danno, i ricercatori hanno ripetuto l’esperimento della Pennsylvania del 2020, tagliando il genoma dei linfociti T esattamente nelle stesse posizioni: i cromosomi 2, 7 e 14 (delle 23 coppie di cromosomi del genoma umano). Utilizzando una tecnologia all’avanguardia chiamata sequenziamento dell’RNA unicellulare, hanno analizzato ciascuna cellula separatamente e misurato i livelli di espressione di ciascun cromosoma in ogni cellula.
In questo modo è stata rilevata una significativa perdita di materiale genetico in alcune cellule. Ad esempio, quando il cromosoma 14 è stato scisso, circa il 5% delle cellule ha mostrato poca o nessuna espressione di questo cromosoma. Quando tutti i cromosomi sono stati scissi contemporaneamente, il danno è aumentato, con il 9%, 10% e 3% delle cellule incapaci di riparare la rottura rispettivamente nei cromosomi 14, 7 e 2. I tre cromosomi differivano, tuttavia, nell’entità del danno che hanno subito.
Il Dr. Madi e la sua studentessa Ella Goldschmidt spiegano: “Il sequenziamento dell’RNA unicellulare e le analisi computazionali ci hanno permesso di ottenere risultati molto precisi. Abbiamo scoperto che la causa della differenza di danno era il luogo esatto della scissione su ciascuno dei tre cromosomi. Complessivamente, i nostri risultati indicano che oltre il 9% dei linfociti T geneticamente modificati con la tecnica CRISPR aveva perso una quantità significativa di materiale genetico. Tale perdita può portare alla destabilizzazione del genoma, che potrebbe promuovere il cancro”.
Sulla base dei loro risultati, i ricercatori avvertono che occorre prestare maggiore attenzione quando si utilizzano le terapie CRISPR. Propongono inoltre metodi alternativi, meno rischiosi, per procedure mediche specifiche e raccomandano ulteriori ricerche su due tipi di potenziali soluzioni: ridurre la produzione di cellule danneggiate o identificare le cellule danneggiate e rimuoverle prima che il materiale venga somministrato al paziente.
Il Dottor Barzel e il suo dottorando di ricerca Alessio Nahmad concludono: “La nostra intenzione in questo studio era di fare luce sui potenziali rischi nell’uso delle terapie CRISPR. Lo abbiamo fatto anche se siamo consapevoli dei sostanziali vantaggi della tecnologia. In altre parole, portiamo avanti questa tecnologia altamente efficace, mettendo allo stesso tempo in guardia contro i suoi potenziali pericoli. Può sembrare una contraddizione, ma come scienziati siamo abbastanza orgogliosi del nostro approccio, perché crediamo che questa sia l’essenza stessa della scienza: non “scegliamo da che parte stare”. Esaminiamo tutti gli aspetti di un problema, sia positivo che negativo”.
Fonte:Nature
