(Cancro-Immagine:le cellule tumorali crescono più lentamente quando SLC4A7 viene eliminato. Credito: Northwestern University).
Gli ioni bicarbonato sono necessari per la crescita cellulare in alcuni tipi di cancro, secondo uno studio della Northwestern Medicine pubblicato sulla rivista Molecular Cell.
L’inibizione di un trasportatore chiave del bicarbonato potrebbe portare a una terapia del cancro con meno effetti collaterali rispetto ai trattamenti attualmente disponibili, secondo Issam Ben-Sahra, Ph.D., assistente Professore di Biochimica e Genetica Molecolare e autore senior dello studio.
“Questo trasportatore è molto importante nel cancro, ma meno nelle cellule normali”, ha affermato Ben-Sahra, che è anche membro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University. “Potrebbe essere un obiettivo molto interessante”.
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Eunus Ali, Ph.D., un borsista post-dottorato nel laboratorio Ben-Sahra, è l’autore principale dello studio.
Gli ioni bicarbonato sono presenti in alta concentrazione nel sangue e sono importanti per mantenere il pH nelle cellule. Gli ioni sono anche usati per produrre purine e pirimidine, elementi costitutivi essenziali delle molecole nucleotidiche.
In studi precedentemente pubblicati, il laboratorio Ben-Sahra ha scoperto che molti tumori sovraregolano la biosintesi dei nucleotidi attraverso il percorso mTORC1, aiutando la crescita delle cellule e la proliferazione del cancro. Tuttavia, secondo Ben-Sahra, non era noto se il bicarbonato fosse controllato e utilizzato in questo percorso.
Nel presente studio, Ben-Sahra e i suoi collaboratori hanno esaminato l’uso del bicarbonato nelle cellule normali e cancerose, utilizzando il profilo metabolico per analizzare l’utilizzo del bicarbonato in diverse fasi. I ricercatori hanno scoperto che la maggior parte dei trasportatori di bicarbonato ha poco a che fare con le alterazioni correlate a mTORC1 nel metabolismo dei nucleotidi che sono innescate dal cancro. Tuttavia, un trasportatore di bicarbonato, chiamato SLC4A7, è stato sovraregolato nelle cellule tumorali come parte del percorso mTORC1.
“Le cellule normali affrontano alti livelli di bicarbonato nel sangue, ma nel microambiente dei tumori puoi avere meno nutrienti”, ha detto Ben-Sahra. “Qui, il bicarbonato può diventare limitante per la crescita del tumore, rendendo necessario l’uso di questo trasportatore SLC4A7,”.
Il laboratorio Ben-Sahra ha esplorato diverse strategie per interrompere la sovraregolazione metabolica sostenuta dai cambiamenti correlati al cancro in mTORC1. “L’inibizione di SLC4A7 è tra le più promettenti”, ha affermato Ben-Sahra, “a causa del suo singolare utilizzo in contesti cancerosi”.
“Il target di questo unico trasportatore non influirà sul pH o sulla fisiologia delle cellule normali, perché gli altri trasportatori di bicarbonato possono compensarlo”, ha aggiunto Ben-Sahra. “Ma nel contesto del cancro, mTORC1 stimola il trasportatore SLC4A7 e pensiamo che questo possa essere interrotto“.
Riepilogo
“Gli ioni bicarbonato (HCO 3 − 3 − 3 −) mantengono l’omeostasi del pH nelle cellule eucariotiche e fungono da donatori di carbonile per supportare il metabolismo cellulare. Tuttavia, non è noto se l’abbondanza di HCO sia regolata o sfruttata per promuovere la crescita cellulare. L’ obiettivo meccanicistico del complesso 1 della rapamicina (mTORC1) regola il metabolismo cellulare per supportare la produzione di biomassa e la crescita cellulare. Troviamo che mTORC1 stimola il trasporto intracellulare di HCO per promuovere la sintesi di nucleotidi attraverso la regolazione traslazionale selettiva del cotrasportatore di bicarbonato di sodio SLC4A7. Nelle cellule guidate da mTORC1, la perdita di SLC4A7 ha comportato una riduzione della crescita cellulare e tumorale e una diminuzione del flusso attraverso la sintesi di purine e pirimidine nelle cellule e nei tumori umani senza alterare il pH intracellulare. Pertanto, la segnalazione di mTORC1, attraverso il controllo dell’espressione di SLC4A7, sfrutta il bicarbonato ambientale per promuovere il metabolismo anabolico, la biomassa cellulare e la crescita“.
astratto grafico
L’attuale studio ha dimostrato che la perdita di SLC4A7 ha comportato un rallentamento della crescita del tumore, ma sono necessari ulteriori studi prima che un trattamento possa farsi strada negli esseri umani.
Fonte: Molecular Cell – Medicalxpress
