(Epatite A- Immagine al microscopio a fluorescenza di cellule epatiche umane coltivate infettate da HAV. l’RNA virale preso di mira da ZCCHC14 appare verde e la proteina del virus rossa. Credito: Maryna Kapustina, Scuola di Medicina dell’UNC).
Gli scienziati hanno scoperto la chiave per la replicazione del virus dell’epatite A.
In assenza di trattamenti attuali per l’epatite A, gli scienziati della University of North Carolina School of Medicine guidati da Stanley M. Lemon, MD, hanno scoperto come una proteina e gli enzimi interagiscono per consentire la proliferazione del virus dell’epatite A e hanno usato un farmaco noto per fermare la replicazione virale in un modello animale.
Il ciclo di replicazione virale è essenziale affinché il virus dell’epatite A si diffonda all’interno del corpo. Concentrandosi su quel ciclo nel virus dell’epatite A (HAV), gli scienziati della University of North Carolina (UNC) School of Medicine hanno scoperto che la replicazione richiede particolari interazioni tra la proteina umana ZCCHC14 e un gruppo di enzimi chiamati poli(A) polimerasi TENT4. Hanno anche scoperto che il composto orale RG7834 ha interrotto la replicazione virale in un passaggio chiave, prevenendo l’infezione delle cellule del fegato.
“La nostra ricerca dimostra che il target di questo complesso proteico con una terapia a base di piccole molecole somministrate per via orale arresta la replicazione virale e inverte l’infiammazione del fegato in un modello murino di epatite A, fornendo la prova di principio per la terapia antivirale e i mezzi per fermare la diffusione dell’epatite A in contesti epidemici“, ha affermato l’autore senior Stanley M. Lemon, MD, Professore presso il Dipartimento di medicina dell’UNC e il Dipartimento di microbiologia e immunologia dell’UNC e membro dell’Istituto UNC per la salute globale e le malattie infettive.
Lemon, che negli anni ’70 e ’80 faceva parte di un team di ricerca del Walter Reed Army Medical Center che ha sviluppato il primo vaccino HAV inattivato somministrato all’uomo, ha affermato che la ricerca sull’HAV si è ridotta dopo che il vaccino è diventato ampiamente disponibile a metà degli anni ’90. I casi sono crollati negli anni 2000 quando i tassi di vaccinazione sono saliti alle stelle. I ricercatori hanno rivolto la loro attenzione ai virus dell’epatite B e C, che sono entrambi molto diversi dall’HAV e causano malattie croniche. “È come confrontare le mele con le rape”, ha detto Lemon. “L’unica somiglianza è che causano tutti un’infiammazione del fegato”. L’HAV non fa nemmeno parte della stessa famiglia di virus dei virus dell’epatite B e C.
I focolai di epatite A sono in aumento dal 2016, anche se il vaccino HAV è molto efficace. “Non tutti vengono vaccinati”, ha sottolineato Lemon, “e l’HAV può esistere per lunghi periodi di tempo nell’ambiente – come sulle nostre mani e nel cibo e nell’acqua – provocando oltre 44.000 casi, 27.000 ricoveri e 400 morti negli Stati Uniti dal 2016, secondo il CDC”.
Negli ultimi anni si sono verificati diversi focolai. A San Diego nel 2017, il virus ha colpito circa 600 persone e 20 sono morte: tutti casi diffusi in gran parte tra i senzatetto e causati dall’uso illecito di droghe. Nel 2022 si è verificato un piccolo focolaio legato alle fragole biologiche in più Stati, portando a circa una dozzina di ricoveri. Un altro focolaio nel 2019 è stato legato alle more fresche. A livello globale, ogni anno si verificano decine di milioni di infezioni da HAV. I sintomi includono febbre, dolore addominale, ittero, nausea e perdita di appetito e senso del gusto. Una volta malato, non c’è trattamento.
Nel 2013, Lemon e colleghi hanno scoperto che il virus dell’epatite A cambia radicalmente all’interno del fegato umano. Il virus dirotta frammenti di membrana cellulare mentre lascia le cellule del fegato, nascondendosi dagli anticorpi che altrimenti avrebbero messo in quarantena il virus prima che si diffondesse ampiamente attraverso il flusso sanguigno.
Questo lavoro è stato pubblicato su Nature e ha fornito informazioni su quanto i ricercatori dovevano ancora imparare su questo virus che è stato scoperto 50 anni fa e che probabilmente ha causato malattie risalenti ai tempi antichi.
Vedi anche:Topi geneticamente umanizzati potrebbero potenziare la lotta contro l’epatite aggressiva
Alcuni anni fa, i ricercatori hanno scoperto che il virus dell’epatite B richiedeva TENT4A/B per la sua replicazione. Nel frattempo, il laboratorio di Lemon ha condotto esperimenti per cercare le proteine umane di cui l’HAV ha bisogno per replicarsi e hanno trovato ZCCHC14, una particolare proteina che interagisce con lo zinco e si lega all’RNA.
“Questo è stato il punto di svolta per questo studio attuale”, ha detto Lemon. “Abbiamo scoperto che ZCCHC14 si lega in modo molto specifico a una certa parte dell’RNA di HAV, la molecola che contiene le informazioni genetiche del virus. E come risultato di quel legame, il virus è in grado di reclutare TENT4 dalla cellula umana”.
Nella normale biologia umana, TENT4 fa parte di un processo di modifica dell’RNA durante la crescita cellulare. In sostanza, HAV dirotta TENT4 e lo usa per replicare il proprio genoma.
Questo lavoro ha suggerito che l’arresto del reclutamento di TENT4 potrebbe fermare la replicazione virale e limitare la malattia. Il laboratorio di Lemon ha quindi testato il composto RG7834, che in precedenza aveva dimostrato di bloccare attivamente il virus dell’epatite B prendendo di mira TENT4. Nel documento pubblicatiìo in PNAS, i ricercatori hanno dettagliato gli effetti precisi dell’RG7834 orale sull’HAV nel fegato e nelle feci e come la capacità del virus di causare danni al fegato è drasticamente ridotta nei topi che erano stati geneticamente modificati per sviluppare infezioni e malattie da HAV. La ricerca suggerisce che il composto era sicuro alla dose utilizzata in questa ricerca e al periodo acuto dello studio.
Questo composto è molto lontano dall’uso umano”, ha detto Lemon, “ma indica la strada verso un modo efficace per curare una malattia per la quale non abbiamo alcun trattamento”.
La società farmaceutica Hoffmann-La Roche ha sviluppato RG7834 per l’uso contro le infezioni croniche da epatite B e lo ha testato sull’uomo in uno studio di fase 1, ma studi sugli animali hanno suggerito che potrebbe essere troppo tossico per l’uso per lunghi periodi di tempo.
“Il trattamento per l’epatite A sarebbe a breve termine”, ha detto Lemon, “e, cosa ancora più importante, il nostro gruppo e altri stanno lavorando su composti che colpirebbero lo stesso obiettivo senza effetti tossici”.
Fonte:Scitechdaily
