(Alzheimer-Immagine Credit Public Domain).
Aumentano le prove delle origini alternative della placca del morbo di Alzheimer poiché un nuovo esperimento sui topi rivela che l’accumulo di placche piene di detriti è preceduto da un’interruzione del modo in cui le cellule cerebrali si liberano dei rifiuti.
I risultati dello studio potrebbero spiegare perché i farmaci progettati per rimuovere i depositi di amiloide non sono riusciti a fermare la malattia.
Secondo il National Institute on Aging, il morbo di Alzheimer è la causa più comune di demenza negli anziani e la settima causa di morte negli Stati Uniti. È una malattia progressiva debilitante che distrugge lentamente la funzione cognitiva e la memoria.
L’ipotesi della cascata amiloide è una delle principali teorie su come si forma il morbo di Alzheimer. Ora, i nuovi risultati della ricerca puntano in una nuova direzione.
La ricerca ha sostenuto per decenni che tali placche, contenenti la proteina beta amiloide, si sono accumulate al di fuori delle cellule come primo passo cruciale verso il danno cerebrale osservato nell’Alzheimer. Guidato dai ricercatori della NYU Grossman School of Medicine e del Nathan Kline Institute, il nuovo studio sfida questa idea, nota come ipotesi della cascata amiloide.
Gli ultimi risultati dello studio sostengono invece che il danno neuronale caratteristico del morbo di Alzheimer si radica all’interno delle cellule e ben prima che queste placche amiloidi filiformi si formino completamente e si aggregano nel cervello.
L’immagine ad alta risoluzione, come si vede dalla microscopia a fluorescenza, mostra formazioni simili a fiori di vacuoli autofagici nei neuroni del topo con malattia di Alzheimer. Credito: per gentile concessione di Springer-Nature Publishing
Pubblicato il 2 giugno 2022, come articolo di copertina sulla rivista Nature Neuroscience, lo studio ha tracciato la disfunzione osservata nei topi allevati per sviluppare il morbo di Alzheimer. Si tratta di piccole sacche all’interno di ogni cellula, piene di enzimi acidi coinvolti nella disgregazione, rimozione e riciclaggio di routine dei rifiuti metabolici dalle reazioni cellulari quotidiane, nonché dalle malattie. I lisosomi sono anche fondamentali, notano i ricercatori, per abbattere e smaltire le parti stesse di una cellula quando la cellula muore naturalmente.
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Come parte dello studio, i ricercatori hanno monitorato la diminuzione dell’attività acida all’interno dei lisosomi delle cellule di topo intatti quando le cellule sono state ferite nella malattia. I test di imaging sviluppati presso la NYU Langone Health e Nathan Kline (per monitorare la rimozione dei rifiuti cellulari) hanno mostrato che alcuni lisosomi delle cellule cerebrali si sono ingranditi quando si sono fusi con i cosiddetti vacuoli autofagici pieni di rifiuti che non erano stati scomposti. Questi vacuoli autofagici contenevano anche forme precedenti di beta amiloide.
L’immagine a media risoluzione, come si vede dalla microscopia a fluorescenza, mostra formazioni simili a fiori di vacuoli autofagici nei neuroni del topo con malattia di Alzheimer. Credito: per gentile concessione di Springer-Nature Publishing
Nei neuroni più gravemente danneggiati e destinati di conseguenza alla morte prematura, i vacuoli si sono raggruppati in schemi “a fiore”, sporgendo dalle membrane esterne delle cellule e ammassandosi attorno al centro di ciascuna cellula, o nucleo. Accumuli di beta amiloide formavano filamenti all’interno della cellula, un altro segno distintivo del morbo di Alzheimer. In effetti, i ricercatori hanno osservato placche quasi completamente formate all’interno di alcuni neuroni danneggiati.
“I nostri risultati per la prima volta attribuiscono il danno neuronale osservato nel morbo di Alzheimer a problemi all’interno dei lisosomi delle cellule cerebrali dove compare per la prima volta la beta amiloide”, afferma il ricercatore capo dello studio Ju-Hyun Lee, PhD.
“In precedenza, l’ipotesi di lavoro attribuiva principalmente il danno osservato nell’Alzheimer a ciò che si verificava dopo l’accumulo di amiloide al di fuori delle cellule cerebrali, non prima e all’interno dei neuroni“, afferma Lee, assistente Professore di ricerca presso il Dipartimento di Psichiatria e la NYU Langone Health e ricercatore presso Nathan Kline.
L’immagine a bassa risoluzione, come si vede dalla microscopia a fluorescenza, mostra formazioni simili a fiori di vacuoli autofagici nei neuroni del topo con malattia di Alzheimer. Credito: per gentile concessione di Springer-Nature Publishing
“Questa nuova prova cambia la nostra comprensione fondamentale di come progredisce il morbo di Alzheimer; spiega anche perché così tante terapie sperimentali progettate per rimuovere le placche amiloidi non sono riuscite a fermare la progressione della malattia,perché le cellule cerebrali sono già paralizzate prima che le placche si formino completamente al di fuori della cellula“, afferma il ricercatore senior dello studio Ralph Nixon, MD, PhD.
“La nostra ricerca suggerisce che i trattamenti futuri dovrebbero concentrarsi sull’inversione della disfunzione lisosomiale e sul riequilibrio dei livelli di acido all’interno dei neuroni del cervello“, afferma Nixon, Professore presso il Dipartimento di Psichiatria e il Dipartimento di Biologia Cellulare presso la NYU Langone, nonché Direttore del Centro per la ricerca sulla demenza a Nathan Kline.
I ricercatori affermano che stanno già lavorando a terapie sperimentali per trattare i problemi lisosomiali osservati nei loro studi.
Un recente studio (pubblicato ad aprile su Science Advances ) dal team della NYU Langone ha individuato una delle cause dei problemi di smaltimento dei rifiuti della cellula in un gene chiamato PSEN1.È noto da tempo che il gene causa il morbo di Alzheimer, ma il suo ruolo aggiuntivo nel causare la malattia (attraverso la disfunzione lisosomiale) sta diventando chiaro solo ora.
Il loro recente lavoro ha anche dimostrato che il danno neuronale in un modello murino PSEN1 del morbo di Alzheimer potrebbe essere invertito ripristinando i livelli di acido adeguati nei lisosomi.
Questo lavoro è coperto dal brevetto degli Stati Uniti 9.265.735 che è diretto ai metodi di trattamento del morbo di Alzheimer basati sull’inversione della disacidificazione lisosomiale, la causa alla base dell’accumulo di rifiuti. I termini e le condizioni del brevetto sono gestiti secondo le politiche del sistema sanitario.
Secondo il National Institute on Aging, più di 6 milioni di americani, la maggior parte dei quali di età pari o superiore a 65 anni, hanno la demenza, una progressiva perdita di pensiero, memoria e ragionamento, a causa del morbo di Alzheimer.
Fonte:Nature Neuroscience
