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I ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno sviluppato una tecnica unica per ridurre gli eventi collaterali immuno-correlati associati al trattamento immunoterapico del cancro, prendendo di mira la citochina interleuchina-6 (IL-6).
Lo studio, pubblicato su Cancer Cell il 9 maggio 2022, stabilisce un proof of concept per combinare il blocco del checkpoint immunitario con i bloccanti delle citochine per sopprimere selettivamente le risposte autoimmuni infiammatorie.
Sebbene l’immunoterapia combinata con agenti anti-PD-1 e anti-CTLA-4 abbia rivoluzionato il trattamento per diversi tipi di cancro, ha anche alti tassi di tossicità, che possono influenzare la qualità della vita e portare all’interruzione del trattamento. Spesso, i pazienti i cui tumori rispondono all’immunoterapia combinata sperimentano anche effetti collaterali di alto grado. L’enterocolite immuno-correlata (irEC), una condizione infiammatoria intestinale, è la complicanza grave più comune.
“Dobbiamo superare la tossicità immunitaria, prima di tutto, per supportare i pazienti e ridurre il loro carico di sintomi”, ha affermato l’autore senior dello studio Adi Diab, MD, Professore associato Medical Oncology. “In secondo luogo, sappiamo che esistono molteplici meccanismi di resistenza non sovrapposti nel microambiente tumorale. Per costruire un regime di immunoterapia multi-agente efficace, dobbiamo superare la barriera della tossicità immuno-correlata in modo che i pazienti possano continuare a ricevere il trattamento ottimale”.
Lo studio traslazionale ha analizzato il tessuto dei pazienti, i modelli preclinici e i dati retrospettivi per determinare in che modo la via IL-6 T-helper 17-cell (Th17) contribuisce alla tossicità e può essere inibita per separare la risposta autoimmune infiammatoria dalla risposta immunitaria antitumorale.
Gli studi preclinici rivelano l’immunobiologia degli eventi avversi immuno-correlati
Nei modelli preclinici, IL-6 è stata collegata alla resistenza all’immunoterapia, sebbene il meccanismo non fosse compreso. L’IL-6 è anche collegata a una serie di malattie autoimmuni e i bloccanti dell’IL-6 sono approvati per il trattamento dei disturbi reumatologici e di altre malattie autoimmuni.
Il profilo immunitario completo di campioni abbinati di tessuto irEC e tessuto normale da pazienti trattati con blocco del checkpoint immunitario (12 pazienti nella coorte di osservazione e 11 pazienti nella coorte di convalida) ha rivelato firme immunitarie distinte nel tessuto infiammato (dove IL-6 e Th17 erano sovraregolati ) rispetto al tessuto normale. Inoltre, la firma del gene IL-6 è risultata aumentata nei pazienti i cui tumori non hanno reagito all’immunoterapia, ma questo cambiamento non era presente nei responder.
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Sulla base di questa osservazione, i ricercatori hanno quindi utilizzato diversi modelli preclinici per valutare l’effetto di un blocco dell’IL-6 sull’autoimmunità e sulla risposta alla terapia anti-CTLA-4. La combinazione di un bloccante IL-6 con un inibitore del checkpoint immunitario ha ridotto i sintomi dell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) e ha migliorato il controllo del tumore, indicando che la combinazione potrebbe sopprimere la risposta infiammatoria e potenzialmente migliorare l’immunità antitumorale.
La coorte osservativa convalida la strategia IL-6, la sperimentazione clinica prospettica in corso
Per verificare i risultati, i ricercatori hanno condotto un’analisi retrospettiva di 31 pazienti con melanoma che sono stati trattati con il blocco del checkpoint immunitario tra gennaio 2004 e marzo 2021 e hanno anche ricevuto un bloccante IL-6 per trattare l’artrite infiammatoria e altri effetti collaterali immuno-correlati. I pazienti nello studio hanno iniziato a ricevere un trattamento con blocco dell’IL-6 circa 3,7 mesi dopo aver sperimentato effetti avversi e i ricercatori hanno osservato una riduzione del 74% dei sintomi dopo circa due mesi di terapia con blocco dell’IL-6.
Dei 26 pazienti con risposta tumorale valutabile prima (o all’inizio) della terapia con blocco dell’IL-6 e al follow-up, il miglior tasso di risposta globale al blocco del checkpoint immunitario era del 57,7% prima dell’inizio del blocco dell’IL-6 e del 65,4% dopo la terapia. Questi risultati clinici hanno supportato i risultati preclinici, che hanno determinato che il target di IL-6 può alleviare gli eventi avversi immuno-correlati senza compromettere l’efficacia dell’immunoterapia.
“I bloccanti delle citochine sono stati ben consolidati per bloccare l’autoimmunità. La novità di questo studio sta portando il target delle citochine sull’immunità tumorale e dimostrando che l’autoimmunità e l’immunità antitumorale non si sovrappongono necessariamente alle risposte immunitarie, ma possono essere disaccoppiate a livello di citochine”, ha affermato Diab. “IL-6 è solo una citochina, ma questo lavoro offre una prova di principio per portare la scienza al livello successivo prendendo di mira più citochine in un approccio multistrato”.
Sulla base di questi risultati, Diab sta conducendo uno studio clinico prospettico di Fase II per valutare la sicurezza e l’efficacia del blocco dell’IL-6 in combinazione con la terapia anti-PD-1 e anti-CTLA-4 in diversi tumori tipi.
Fonte:Cancer Cell
