(Anemia falciforme-Immagine: Credito: CC0 Pubblico Dominio).
Le malattie genetiche del sangue, anemia falciforme e beta-talassemia, sono causate da errori nei geni dell’emoglobina, una proteina nei globuli rossi che trasporta l’ossigeno dai polmoni ai tessuti in tutto il corpo. In utero, il gene della gamma-globina produce emoglobina fetale, ma dopo la nascita questo gene viene disattivato e il gene della beta-globina viene attivato, producendo emoglobina adulta. I pazienti con anemia falciforme e beta-talassemia hanno mutazioni nel gene della beta-globina, che porta alla produzione di emoglobina mutante e gravi complicazioni per la salute, che vanno dalla crescita ritardata al dolore cronico e all’ictus.
Poiché il gene della gamma-globina in questi pazienti non è mutato e produce emoglobina funzionale, c’è stato interesse tra i ricercatori nell’invertire il passaggio dall’emoglobina fetale a quella adulta in questi pazienti. Ciò richiederebbe l’identificazione e lo sfruttamento dei fattori responsabili del silenziamento dell’emoglobina fetale e della promozione della produzione di emoglobina degli adulti. Studi precedenti hanno identificato BCL11A e LRF come fattori di trascrizione coinvolti nel silenziamento dei geni globinici di tipo fetale HBG1 e HBG2, ma ulteriori studi hanno dimostrato che una serie complessa di fattori trascrizionali è coinvolta in questo processo.
Per identificare quali fattori di trascrizione sono implicati, i ricercatori del Children’s Hospital di Filadelfia (CHOP), guidati dal collega post-dottorato Kunhua Qin, Ph.D. in collaborazione con il laboratorio di Junwei Shi, Ph.D., assistente Professore di biologia del cancro presso l’Università della Pennsylvania, ha eseguito uno screening genetico utilizzando CRISPR-Cas9. Attraverso questa schermata, i ricercatori hanno identificato due membri della famiglia dei fattori di trascrizione NFI, NFIA e NFIX, come repressori HBG1 e HBG2. Hanno scoperto che NFIA e NFIX sono entrambi elevati nei globuli rossi adulti rispetto alle cellule fetali e nelle cellule in coltura e nei modelli murini hanno scoperto che questi fattori di trascrizione lavorano insieme per reprimere i geni dell’emoglobina fetale HBG1 e HBG2.
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Utilizzando una combinazione di profiling genomico, editing del genoma e test di legame del DNA, i ricercatori hanno scoperto che NFIA e NFIX funzionano in due modi per silenziare l’emoglobina fetale: insieme stimolano l’espressione di BCL11A, un noto silenziatore dei geni HBG1/2, e inoltre reprimono direttamente i geni HBG1/2.
I risultati dello studio sono stati pubblicati oggi su Nature Genetics.
“Il nostro studio mostra che i fattori di trascrizione NFIA e NFIX hanno una doppia attività, sia attivando i geni che disattivandone altri, il cui effetto combinato è il silenziamento dell’emoglobina fetale“, ha affermato l’autore senior dello studio Gerd A. Blobel, MD, Ph.D. ., ricercatore e titolare della Frank E. Weise III Endowed Chair in Pediatric Hematology presso il Children’s Hospital di Philadelphia. “Questa ricerca dimostra quanto sia complessa la transizione dall’emoglobina fetale a quella adulta , ma comprendendo meglio i fattori coinvolti, la ricerca futura potrebbe concentrarsi sullo sfruttamento di questi fattori di trascrizione come bersagli terapeutici”.
Fonte: Nature
