(Cancro del pancreas-Immagine:Mazhar Adli, PhD, professore associato di Ostetricia e Ginecologia nella Divisione di Scienze della Riproduzione in Medicina e autore senior dello studio pubblicato su Developmental Cell. Credito: Northwestern University).
I ricercatori della Northwestern Medicine hanno scoperto un potenziale bersaglio terapeutico per il tipo più comune di cancro al pancreas, secondo uno studio pubblicato su Developmental Cell.
I risultati suggeriscono che l’ISL2, un fattore di trascrizione, può agire come soppressore tumorale nei tumori dell’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDA) e che la sua deplezione riprogramma gli stati trascrizionali e metabolici delle cellule PDA.
“Lo stato di ISL2 potrebbe essere un approccio di medicina di precisione per controllare il tumore, esaminare i livelli di ISL2 e quindi determinare se questi tumori dipendono maggiormente dal metabolismo dei lipidi o se dovremmo inibire questo percorso in questo tipo di tumori”, ha affermato Mazhar Adli, Ph.D., Professore associato di Ostetricia e Ginecologia presso la Divisione di Scienze della Riproduzione in Medicina e autore senior dello studio.
Il PDA ha uno scarso tasso di sopravvivenza: oltre l’80% dei pazienti viene diagnosticato quando il cancro è in fase avanzata e il tumore non è più idoneo per la rimozione chirurgica. Dopo la diagnosi, la sopravvivenza media del paziente è in genere da quattro a sei mesi.
Il cancro del pancreas contiene tessuto denso e le cellule tumorali riprogrammano costantemente la loro trascrizione del DNA e le funzioni metaboliche per sopravvivere al duro microambiente del tumore.
“Attualmente, abbiamo una buona comprensione di ciò che guida le fasi iniziali del cancro del pancreas, ma dopo queste fasi iniziali, ciò che consente a queste cellule tumorali del pancreas di diventare così plastiche e sopravvivere in diversi microambienti è poco compreso“, ha detto Adli.
Utilizzando lo screening CRISPR-Cas9 dell’intero genoma, i ricercatori hanno studiato le linee cellulari tumorali del cancro del pancreas nei topi per identificare i fattori di trascrizione e i regolatori della cromatina che potrebbero essere coinvolti nella crescita e proliferazione delle cellule PDA.
A livello epigenetico, hanno scoperto che il fattore di trascrizione islet-2 (ISL2) è silenziato attraverso la metilazione del DNA nei tumori primari del PDA. In particolare, i tumori PDA con un’elevata metilazione del DNA come locus ISL2 avevano un comportamento più aggressivo, che era associato a una scarsa sopravvivenza del paziente. La maggior parte del tumore PDA aveva livelli più elevati di metilazione del DNA nel locus ISL2 rispetto al normale tessuto adiacente al tumore, suggerendo che ISL2 è epigeneticamente “silenziato” nella maggior parte del tumore del pancreas.
I ricercatori hanno scoperto che l’aumento dell’espressione di ISL2 con l’editing epigenetico basato su CRISPR ha ridotto la proliferazione delle cellule PDA. Inoltre, hanno scoperto che le cellule con bassi livelli di ISL2 avevano una maggiore capacità di eseguire la fosforilazione ossidativa, un processo in cui la cellula preferisce i lipidi ossidanti e altri prodotti metabolici nei mitocondri invece di metabolizzare il glucosio per sostenere i propri bisogni bioenergetici.
“Questa è stata una scoperta sorprendente, perché la maggior parte delle cellule tumorali preferisce il glucosio, ma studi recenti hanno dimostrato che ci sono sottoinsiemi di cellule tumorali che in realtà dipendono maggiormente dalla fosforilazione ossidativa e pensiamo che ISL2 sia uno dei regolatori di questo processo dinamico“, dice Adli.
Vedi anche:Cancro del pancreas: scoperte nuove molecole coinvolte
Il profilo molecolare avanzato delle cellule tumorali PDA in vivo e in vitro ha anche rivelato che le cellule PDA impoverite di ISL2 possono essere sensibili a inibitori specifici che prendono di mira il complesso mitocondriale I o dove si verifica la fosforilazione ossidativa
“Nel complesso, i risultati suggeriscono che l’inibizione dei percorsi a valle del silenziamento epigenetico di ISL2 può essere un promettente bersaglio terapeutico”, aggiunge Adli. “Questo indica che forse ISL2 regola spazialmente questo programma di espressione genica e quindi consente alle cellule del cancro del pancreas di avere questa plasticità e sopravvivere in questo ambiente”. “Questo studio è la prima pubblicazione completa che caratterizza ISL2 come un nuovo oncosoppressore e speriamo che il nostro gruppo e altri continueranno a saperne di più su questo cambiamento che sembra giocare un ruolo molto critico”.
Fonte:Developmental Cell
