(Melanoma-Immagini in fase time-lapse di cellule di melanoma B16F10-Nex2 trattate con Rb4 e Scr-Rb4. (A) I pannelli sono campi rappresentativi delle cellule B16F10-Nex2 dopo il trattamento di controllo, Rb4 o Scr-Rb4 per 1, 6, 12 e 24 h di incubazione. Per le cellule trattate con Rb4 è stata osservata perdita di morfologia e nessuna replicazione. (B) Pannelli rappresentativi di cellule B16F10-Nex2 trattate con Rb4 per 36, 48 e 72 ore che mostrano cellule resistenti, evidenziate in rosso, che perdono morfologia e raggruppate dopo un’esposizione prolungata al peptide Rb4. Barra, 200 µm. Credito: Scientific Reports (2022). DOI: 10.1038/s41598-022-06429-8).
Un articolo pubblicato su Scientific Reports descrive uno studio che dimostra l’efficacia di un peptide sviluppato da scienziati brasiliani, chiamato Rb4, nel combattere la progressione del cancro in un modello animale, in particolare il melanoma maligno. La molecola è promettente per il trattamento dei tumori resistenti ai farmaci.
Studi preclinici in vitro e in vivo hanno indicato che l’Rb4 innesca la necrosi nelle cellule di melanoma murino e inibisce la vitalità delle cellule tumorali umane. Le cellule tumorali nello studio hanno perso l’integrità delle loro membrane plasmatiche e i mitocondri (organi produttori di energia) si sono dilatati anche in assenza di condensazione della cromatina, un segno morfologico dell’apoptosi. I ricercatori riconoscono che il modo in cui viene innescata questa necrosi è ancora poco compreso.
Nei topi, il peptide ha ridotto le metastasi polmonari e ha rallentato la crescita del melanoma sottocutaneo. I risultati suggeriscono che Rb4 agisce direttamente sui tumori, inducendo l’espressione di due pattern molecolari associati al danno (DAMP), che innescano la morte delle cellule di melanoma immunogenico.
“Facciamo scienza di base nella ricerca di nuove molecole. In questo studio Rb4, che è derivato dalla proteina proteolipidica 2 [PLP2], ha mostrato una preferenza per causare necrosi, un tipo specifico di morte cellulare, specialmente nel melanoma, ma come questa necrosi si verifica e si sviluppa non è chiaro. “L’articolo discute alcuni aspetti della composizione morfologica del peptide e gli effetti finali del contatto con esso”, ha detto all’Agência FAPESP Fabrício Castro Machado, coautore dell’articolo.
Con il supporto di FAPESP, un gruppo guidato da Luiz Rodolpho Travassos, Professore emerito all’UNIFESP, ha iniziato a condurre la ricerca. Gli autori dell’articolo rendono omaggio a Travassos, scomparso nel 2020. Ha pubblicato più di 230 articoli su importanti riviste scientifiche, molti dei quali su studi di peptidi e peptidasi (enzimi che scompongono le proteine in peptidi e infine in singoli amminoacidi) nelle malattie infettive e nei tumori.
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“Il Professor Travassos ha identificato diverse sequenze di peptidi bioattivi, piccole molecole basate su anticorpi sviluppati da ReceptaBio. Rb4 è stato anche identificato durante questo processo di ricerca di nuove molecole, sebbene non sia derivato da anticorpi. “Ne abbiamo un altro, Rb9, che si trova a una fase di ricerca più avanzata, con diverse pubblicazioni e brevetti, ma ancora allo stadio preclinico“, ha affermato Alice Santana Morais, analista di ricerca e sviluppo presso ReceptaBio e corrispondente autrice dell’articolo.
Nel 2016, gli scienziati hanno descritto la struttura di Rb9 e il suo meccanismo d’azione come inibitore delle cellule di melanoma. Un articolo più recente pubblicato nel 2020 ha mostrato che Rb9 agisce come un immunomodulatore e può essere utilizzato per controllare la progressione del tumore.
“Sia nel mondo accademico che in aziende come ReceptaBio, dobbiamo unire gli sforzi per condurre la ricerca. Stiamo cercando partner per potenziare il processo di sviluppo dei farmaci, che è lungo e meticoloso, e richiede discussioni, dettagli e uno scambio di esperienze”, ha detto Morais.
Risultati promettenti
Nuovi trattamenti contro il cancro sviluppati negli ultimi anni includono la chemioterapia a base di peptidi. I peptidi hanno ricevuto crescente attenzione non solo perché possono legarsi alle membrane delle cellule tumorali, ma anche perché hanno un basso peso molecolare, una buona penetrazione nel tessuto cellulare e una bassa tossicità per il tessuto normale. Possono essere utilizzati come reagenti cellulari, ligandi, vaccini e vettori di farmaci citotossici nella terapia con peptide da solo o materiali coniugati con peptidi.
Nello studio sull’azione antitumorale di Rb4, il gruppo ha scoperto che il peptide interferiva con la morfologia, la replicazione e l’associazione delle cellule di melanoma B16F10-Nex2 coltivate in laboratorio. A differenza dei controlli, le cellule trattate con Rb4 non si sono replicate e hanno formato ammassi, perdendo la loro morfologia naturale dopo incubazione per un massimo di 24 ore.
Inoltre, Rb4 ha ridotto il numero di noduli metastatici polmonari in un modello di melanoma singenico (che coinvolge i tessuti tumorali di topi con la stessa composizione genetica). Questo risultato è stato rilevato dopo che le cellule di melanoma sono state iniettate per via endovenosa nei topi. Sono state somministrate cinque iniezioni intraperitoneali del peptide (300 microgrammi per animale) a giorni alterni, ritardando la crescita del tumore fino a 40 giorni.
Il tasso di sopravvivenza dei topi trattati con Rb4 era significativamente maggiore di quello dei controlli, aumentando la sopravvivenza del gruppo di oltre il 25% e fino a 10 giorni.
Fonte:Scientific Reports
