(Dolore neuropatico-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori dell’Agenzia Scientifica Nazionale Australiana (CSIRO) hanno mostrato per la prima volta come gli antidepressivi triciclici (TCA) agiscono contro il dolore neuropatico, aprendo la strada a ulteriori ricerche e nuove terapie per trattare la condizione debilitante.
La prima indicazione che gli antidepressivi triciclici (TCA) potrebbero avere il potenziale per migliorare il dolore neuropatico proveniva da uno studio del 1960 che ha rilevato che i pazienti trattati con Imipramina hanno provato sollievo dal dolore. Nel 1999, la prescrizione off-label di TCA era diventata un pilastro nel trattamento del dolore neuropatico. Successivamente, un algoritmo di trattamento sviluppato presso l’Università di Manitoba raccomanda quattro TCA, Amitriptilina, Nortriptilina, Imipramina e Desipramina, come trattamenti di prima linea per il dolore neuropatico. Studi e revisioni che supportano la prescrizione di TCA per una serie di condizioni di dolore cronico, incluso il dolore neuropatico, sono stati pubblicati negli anni successivi.
Il dolore neuropatico colpisce 1 australiano su 20. Di solito è cronico può essere sperimentato per una serie di motivi come cancro, diabete, traumi, infezioni e sclerosi multipla. I suoi sintomi variano da dolore lancinante, sensazione di bruciore, congelamento o scosse elettriche, formicolio, prurito, ipersensibilità o intorpidimento.
Sebbene i TCA siano spesso prescritti per il dolore ai nervi, il motivo e il modo in cui agiscono per ridurre il dolore non era stato completamente compreso fino ad ora.
Diversi autori hanno evidenziato la necessità di solide evidenze scientifiche a sostegno della prescrizione di TCA per il dolore neuropatico. Gli antidepressivi triciclici sono noti per essere farmaci relativamente non selettivi che possono colpire simultaneamente più bersagli farmacologici. I loro effetti analgesici sono stati in parte attribuiti all’inibizione della ricaptazione della noradrenalina e della serotonina, della captazione di adenosina, e dei canali ionici del sodio voltaggio-dipendenti e alla modulazione dei recettori NMDA. Tuttavia, mentre si afferma spesso che il blocco dei canali ionici neuronali del calcio può almeno in parte spiegare l’attività analgesica dei TCA, questa proprietà dei farmaci TCA è stata oggetto di un’indagine scientifica solo molto limitata.
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Il canale ionico del calcio di tipo N è un obiettivo stabilito per il trattamento del dolore neuropatico. Il canale è costituito da un’unica subunità α1 che forma pori e da subunità ausiliarie α2-δ e β. La struttura generale della subunità α1 è simile a quella di altri canali ionici voltaggio-dipendenti, comprendente una singola catena proteica che si dispone in quattro domini (I-IV), ciascuno costituito da sei segmenti transmembrana S1-S6 ( Fig. 1 ). Si possono identificare tre caratteristiche principali:
Spiegano gli autori:
“ Sono state identificate due modalità di legame strettamente correlate, che si verificano nella cavità del canale che esiste tra il filtro di selettività e il gate interno. Si prevede che i TCA si posizionino in modo tale che le loro catene laterali di ammonio interferiscano con il filtro di selettività, con alcuni, come l’Amitriptilina, che sembrano anche ostacolare la capacità del canale di aprirsi. Questo studio fornisce la prova più completa fino ad oggi che supporta l’idea che il blocco dei canali ionici neuronali del calcio da parte dei TCA sia almeno in parte responsabile del loro effetto analgesico”.
Lo scienziato del CSIRO e leader della ricerca, il Professor Peter Duggan, ha affermato di sperare che la scoperta porti allo sviluppo di un nuovo tipo di farmaco che funziona in modo simile, senza potenziali effetti collaterali.
“Questi tipi di antidepressivi sono comunemente usati per trattare il dolore, quindi sappiamo che possono essere efficaci, ma fino ad ora non avevamo capito cosa succede a livello cellulare“, ha detto Duggan. “Ora che invece abbiamo capito come funzionano, il passo successivo è guardare allo sviluppo di terapie completamente nuove che prendono di mira gli stessi recettori nervosi ed eliminano tutti i potenziali effetti collaterali”.
La ricerca è stata pubblicata su RSC Medicinal Chemistry da un team multidisciplinare di ricercatori del CSIRO, dell’Institute for Molecular Bioscience dell’Università del Queensland e della Monash University per dimostrare esattamente come 11 TCA e due farmaci strettamente correlati hanno funzionato per bloccare il dolore e hanno identificato quali erano più efficaci.
Preside della Facoltà di Medicina del Dolore presso l’Australian and New Zealand College of Anesthetists e Professore Associato Clinico presso la Deakin University, Michael Vagg, spiega: “Il dolore ai nervi è altamente invalidante e rovina vite. I migliori trattamenti attuali funzionano in misura utile solo su poche persone che li riceve. I farmaci triciclici sono stati utilizzati per decenni nel trattamento del dolore neuropatico e muscolo -scheletrico e sono ancora i farmaci che più probabilmente aiutano nonostante tutto lo sforzo che è stato fatto nella ricerca di nuovi trattamenti. Da molto tempo non disponiamo di nuovi trattamenti davvero efficaci per il dolore ai nervi e questo lavoro apre la possibilità di progettare una nuova classe di farmaci con maggiore sicurezza ed efficacia”.
Con l’ulteriore lavoro già in corso, il team mira a fornire la base scientifica che porti alla progettazione di farmaci più efficaci per migliorare la vita delle persone affette da dolore ai neuropatico.
Fonte: RSC Medicinal Chemistry
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