(Lupus-Immagine Credit Public Domain).
Un team internazionale di ricercatori ha identificato le mutazioni del DNA in un gene che rileva l’RNA virale, come causa della malattia autoimmune lupus, con la scoperta che apre la strada allo sviluppo di nuovi trattamenti.
Il lupus è una malattia autoimmune cronica che provoca infiammazione negli organi e nelle pelle, colpisce il movimento e provoca affaticamento. Nei casi più gravi, i sintomi possono essere debilitanti e le complicazioni possono essere fatali.
Non esiste una cura per la malattia, che colpisce circa 50.000 persone nel Regno Unito e gli attuali trattamenti sono prevalentemente immunosoppressori che riducono l’attività del sistema immunitario per ridurre i sintomi.
Nel loro studio, pubblicato su Nature il 27 aprile, i ricercatori hanno eseguito il sequenziamento dell’intero genoma DNA di Gabriela, una paziente con grave lupus dall’età di 7 anni. Un caso così grave con esordio precoce dei sintomi è raro e indica una singola causa genetica.
Nella loro analisi genetica, effettuata presso il Center for Customized Immunology dell’Australian National University, i ricercatori hanno trovato una singola mutazione puntiforme nel gene TLR7. Tramite referral dagli Stati Uniti e dal Centro di immunologia personalizzata (CACPI) della Cina presso l’Ospedale Renji di Shanghai, i ricercatori hanno identificato altri casi di lupus grave in cui anche questo gene era mutato.
Per confermare che la mutazione causa il lupus, il team ha utilizzato l’editing genetico CRISPR per introdurlo nei topi. Questi topi hanno sviluppato la malattia e hanno mostrato sintomi simili, dimostrando come la mutazione TLR7 fosse la causa.
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Carola Vinuesa, autrice senior e ricercatrice principale presso il Centro per l’immunologia personalizzata in Australia, co-Direttore del CACPI e ora capogruppo del Crick, afferma: “È stata una grande sfida trovare trattamenti efficaci per il lupus e gli immuno-soppressori attualmente utilizzati possono avere gravi effetti collaterali e lasciare i pazienti più suscettibili alle infezioni. Negli ultimi 60 anni è stato approvato dalla FDA solo un nuovo farmaco”.
“Questa è la prima volta che una mutazione TLR7 ha dimostrato di causare il lupus, fornendo una chiara evidenza di un modo in cui malattia può insorgere. Confermando un nesso causale tra la mutazione genetica e la malattia, possiamo iniziare a cercare trattamenti più efficaci”, dice il Professore Nan Shen, Direttore del CACPI.
La mutazione identificata dai ricercatori fa sì che la proteina TLR7 si leghi più facilmente a un componente dell’acido nucleico chiamato guanosina e diventi più attiva. Ciò aumenta la sensibilità della cellula immunitaria, rendendo più probabile che identifichi erroneamente il tessuto sano come estraneo o danneggiato e scateni un attacco contro di esso.
È interessante notare che altri studi hanno dimostrato che le mutazioni che fanno sì che il gene TLR7 diventi meno attivo sono associate ad alcuni casi di grave infezione da COVID-19, evidenziando il delicato equilibrio di un sistema immunitario sano.
Il lavoro può anche aiutare a spiegare perché il lupus è circa 10 volte più frequente nelle femmine rispetto ai maschi. Poiché TLR7 si trova sul cromosoma X, le femmine hanno due copie del gene mentre i maschi ne hanno una. Di solito, nelle femmine uno dei cromosomi X è inattivo, ma in questa sezione del cromosoma il silenziamento della seconda copia è spesso incompleto. Ciò significa che le femmine con una mutazione in questo gene possono avere due copie funzionanti.
La Dott.ssa Carmen de Lucas Collantes, coautrice di questo studio, afferma: “L’identificazione di TLR7 come causa del lupus in questo caso insolitamente grave ha posto fine a un’odissea diagnostica e porta speranza per terapie mirate per Gabriela e altri pazienti affetti da lupus che potrebbero trarre beneficio da questa scoperta».
I ricercatori stanno ora lavorando con aziende farmaceutiche per esplorare lo sviluppo o la riproposizione di trattamenti esistenti, che prendono di mira il gene TLR7 e sperano che il target di questo gene possa anche aiutare i pazienti con condizioni correlate.
Carola aggiunge: “Esistono altre malattie autoimmuni sistemiche, come l’artrite reumatoide e la dermatomiosite, che rientrano nella stessa ampia famiglia del lupus. TLR7 può svolgere un ruolo anche in queste condizioni”.
Carola ha avviato un nuovo laboratorio presso il Francis Crick Institute per comprendere ulteriormente i meccanismi che causano malattie che si trovano a valle di mutazioni chiave.
