(Neuropatia periferica dolorosa-Immagine:Emboli di colesterolo. Credito immagine: Boonyarit Cheunsuchon, MD tramite Flickr, CC BY-NC 2.0).
La chemioterapia può indurre una neuropatia periferica dolorosa (CIPN), una condizione cronica e un effetto avverso comune per i pazienti oncologici sottoposti a trattamento.
I ricercatori della San Diego School of Medicine dell’Università della California, hanno utilizzato un modello murino per dimostrare il ruolo fondamentale del colesterolo nella CIPN e hanno proposto un nuovo approccio terapeutico per invertirlo.
I risultati sono stati pubblicati sul Journal of Experimental Medicine.
Lo studio è nato dalla collaborazione tra i laboratori dell’autore senior dello studio Yury Miller, MD, PhD, Professore di medicina e Tony Yaksh, PhD, Professore di anestesiologia e farmacologia, entrambi alla UC San Diego School of Medicine. Miller studia il metabolismo del colesterolo e l’infiammazione cardiovascolare e neuro. Yaksh è specializzato in dolore neuropatico.
“È stato davvero gratificante lavorare all’intersezione di due discipline e identificare il ruolo svolto dal colesterolo nell’attivazione della microglia – cellule immunitarie del midollo spinale – e nella regolazione del dolore cronico”, ha affermato la prima autrice Juliana Navia-Pelaez, PhD, post-dottorato collega nel laboratorio di Miller.
“Il metabolismo del colesterolo cellulare era già collegato a condizioni neurologiche, come il morbo di Alzheimer, ma siamo stati i primi a mostrarne il ruolo e i meccanismi sottostanti nel dolore cronico“.
Il colesterolo è essenziale per la funzione cerebrale, sia durante lo sviluppo che nella vita adulta. È un componente importante delle membrane cellulari, un precursore di alcuni ormoni e funge da messaggero cellulare. Tuttavia, l’eccesso di colesterolo è dannoso per la salute umana; l’accumulo di placche di colesterolo nelle grandi arterie provoca spesso infarti e ictus.
Il team dell’UC San Diego ha scoperto che i cambiamenti nel metabolismo del colesterolo hanno contribuito alla riprogrammazione della microglia in un modo che ha perpetuato l’infiammazione cronica nel midollo spinale. I topi geneticamente modificati privi di trasportatori del colesterolo nella microglia non sono stati in grado di rimuovere quantità eccessive di colesterolo e quindi hanno provato dolore, anche senza intervento chemioterapico.
La membrana esterna di queste cellule, che normalmente è fluida, è diventata rigida con il colesterolo accumulato sotto forma di piattaforme solide galleggianti chiamate zattere lipidiche. “L’ambiente della zattera lipidica”, affermano gli autori, “favorisce l’assemblaggio e l’attivazione di proteine cellulari che mediano la risposta infiammatoria, come il recettore Toll-like-4 (TLR4)”.
“Siamo rimasti sorpresi di scoprire che in CIPN, zattere lipidiche ingrandite e assemblaggi TLR4 persistevano per giorni e settimane”, ha affermato Miller. “Abbiamo anche iniziato a chiamarli ‘inflammaraft’ per sottolineare l’importanza di questi domini di membrana negli stati di neuroinfiammazione e dolore”.
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Per invertire gli effetti dannosi del colesterolo eccessivo nella microglia, i ricercatori hanno utilizzato una versione modificata della proteina legante l’apoA-I (AIBP), che accelera la rimozione del colesterolo e interrompe le infiammazioni, ma non danneggia le zattere lipidiche fisiologiche. Una singola iniezione di AIBP nel canale spinale dei topi ha invertito il dolore CIPN e l’effetto terapeutico è durato per diverse settimane, senza effetti avversi.
“L‘effetto di lunga durata che abbiamo osservato con la somministrazione di AIBP indica una riprogrammazione di queste cellule immunitarie che implica che il colesterolo gioca un ruolo fondamentale nell’espressione genica”, ha affermato Navia-Pelaez. “Potrebbe anche fungere da motore delle alterazioni epigenetiche nella microglia e, in definitiva, del comportamento del dolore“.
Gli autori hanno affermato che i risultati fanno parte di una promettente serie di indagini, condotte dalla UC San Diego e Raft Pharmaceuticals.
“Rimane molto lavoro da fare in termini di sicurezza e cinetica per far avanzare questo nuovo biologico per le sperimentazioni cliniche”, ha affermato Yaksh, “ma i risultati attuali sono estremamente promettenti in quanto forniscono un bersaglio finora non apprezzato – gli inflammaraft nelle cellule immunitarie – per lo sviluppo di farmaci per la gestione della neuropatia periferica dolorosa.
Fonte: UC San Diego
