(Malattie muscolari-Immagine Credit Public Domain).
Hiroyasu Murasmatsu e colleghi della Divisione di ricerca, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Giappone, hanno pubblicato in Nature i risultati di uno studio che mostra che un nuovo approccio terapeutico che prende di mira la miostatina, migliora la forza muscolare.
La miostatina, un membro della superfamiglia del fattore di crescita β trasformante, è un bersaglio attraente per la terapia delle malattie muscolari a causa del suo ruolo di regolatore negativo della crescita e della forza muscolare.
Spiegano gli autori:
“Qui, descriviamo un nuovo approccio terapeutico anticorpale che massimizza il potenziale della terapia mirata alla miostatina. Abbiamo generato un anticorpo, GYM329, che lega in modo specifico la forma latente della miostatina e ne inibisce l’attivazione. Inoltre, tramite la “tecnologia di spazzamento degli anticorpi”, GYM329 riduce o “spazza” la miostatina nei muscoli e nel plasma. Rispetto agli agenti anti-miostatina convenzionali, GYM329 e il suo anticorpo surrogato mostrano effetti di miglioramento della forza muscolare superiori in tre diversi modelli di malattia del topo. Dimostriamo anche che l’efficacia superiore di GYM329 è dovuta alla sua specificità e alla sua capacità di spazzamento. Inoltre, mostriamo che un surrogato GYM329 aumenta la massa muscolare nelle scimmie cynomolgus normali senza alcuna tossicità evidente. I nostri risultati indicano il potenziale di GYM329 per migliorare la forza muscolare nei pazienti con disturbi muscolari.
La miostatina, nota anche come fattore di differenziazione della crescita 8 o GDF8, è un membro della superfamiglia del fattore di crescita trasformante (TGF)-β. È noto che la perdita genetica di miostatina causa fenotipi ipermuscolari negli animali, inclusa l’iperplasia e l’ipertrofia delle fibre muscolari scheletriche nei topi; ipertrofia della fibra muscolare nei bovini e miglioramento della funzione fisica nei cani. Inoltre, secondo quanto riferito, un caso umano di mutazione omozigote con perdita di funzione del gene della miostatina è stato associato a un aumento della massa muscolare e della forza. La miostatina è prevalentemente espressa nel muscolo scheletrico e sintetizzata come un precursore chiamato pro-miostatina che viene scisso da una furina per dare la miostatina latente/complesso latente, che sarà scisso da proteasi come la proteina morfogenetica ossea 1 (BMP1) o tolloide-simile proteina 2 (TLL2) consentendo il rilascio del dimero maturo/attivo. La forma matura della miostatina si lega e attiva i recettori affini tra cui ALK4/5 (recettore di tipo I) e ActRIIA/B (recettore di tipo II) sulla superficie delle cellule muscolari; questa attivazione provoca l’inibizione della sintesi proteica e il potenziamento della degradazione proteica, portando così all’atrofia muscolare. La miostatina è ora ampiamente accettata come il principale regolatore negativo della crescita e della forza dei muscoli scheletrici.
L’intervento farmacologico per inibire la via della miostatina è quindi considerato un approccio terapeutico attraente per vari tipi di disturbi muscolari, come la distrofia muscolare e l’atrofia, per i quali attualmente non è disponibile un trattamento efficace. Molteplici agenti terapeutici mirati alla via della miostatina sono stati e sono in fase di sperimentazione in studi clinici. Questi includono gli anticorpi anti-miostatina anti-maturi LY2495655/Landogrozumab e PF-06252616/domagrozumab; un’adnectina anti-miostatina matura (BMS-986089); una proteina di fusione solubile ActRIIb-IgG (ACE-031/ramatercept) e una proteina di fusione follistatina-IgG modificata (ACE-083). Sebbene alcune risposte biologiche siano state osservate nei primi studi clinici, i risultati clinici non erano soddisfacenti, soprattutto in termini di miglioramento della funzione muscolare. Pertanto, è necessario un nuovo approccio terapeutico con una migliore efficacia.
“Abbiamo quindi tentato di generare un anticorpo che blocca specificamente la miostatina. Poiché i domini maturi di miostatina e GDF11 hanno una somiglianza di sequenza del 90%, gli anticorpi neutralizzanti specifici della miostatina che legano questo dominio sono difficili da generare. Pertanto, abbiamo cercato di generare anticorpi che prevengano specificamente l’attivazione della miostatina alla forma matura legando il prodominio della forma latente di miostatina, che ha una somiglianza di sequenza inferiore (52%) con il prodominio di GDF11“, spiegano gli autori. Ipotizziamo inoltre che la neutralizzazione della miostatina nel microambiente del tessuto muscolare da parte degli attuali agenti anti-miostatina sia insufficiente. Si dice che le fibre muscolari contengano livelli elevati della forma precursore della miostatina; la quantità di anticorpi attorno alle fibre muscolari potrebbe non essere sufficiente per neutralizzare completamente la miostatina matura generata dalle molecole precursori della miostatina a causa della scarsa penetrazione degli anticorpi nei muscoli. Per superare questo ostacolo, abbiamo aggiunto una “funzione di spazzamento” all’anticorpo basata sulla nuova tecnologia di ingegneria degli anticorpi (“tecnologia di spazzamento degli anticorpi”) che abbiamo recentemente sviluppato. degradazione 36 , 37. FcRn è un recettore Fc situato sulla membrana endosomiale e sulla superficie cellulare ed è responsabile del riciclo delle IgG e dell’albumina assorbite spontaneamente dall’endosoma 40 per mantenere le loro concentrazioni fisiologiche nel plasma. Ripetendo questo “ciclo di cattura e rilascio”, l’anticorpo ingegnerizzato può ridurre la quantità di antigene all’esterno della cellula, come se la stesse “spazzando”.
In questo studio, riportiamo la generazione e la caratterizzazione in vivo di un anticorpo che abbiamo chiamato GYM329, che ha capacità di blocco e spazzamento specifiche della miostatina. In particolare, abbiamo analizzato gli effetti di GYM329 e del suo equivalente funzionale in modelli murini di malattie muscolari. Abbiamo ulteriormente dimostrato gli effetti di GYM329 e del suo surrogato nei macachi cynomolgus. Dimostriamo che questo anticorpo mostra una migliore attività di miglioramento della forza muscolare rispetto agli agenti anti-miostatina convenzionali, dimostrando che GYM329 è un potente nuovo agente per il trattamento delle malattie muscolari.
Fonte: Nature
