(Anemia falciforme/Studio-Immagine:. Kate Quinlan e il Prof. Merlin Crossley. Credito: Richard Freeman / UNSW Sydney).
Gli scienziati dell’UNSW hano dimostrato che i pazienti asintomatici con anemia falciforme in realtà mancano di una piccola parte del genoma.
I ricercatori dell’UNSW hanno utilizzato l’editing genetico CRISPR, un tipo di “forbici molecolari”, per capire come le delezioni in un’area del genoma possono influenzare l’espressione dei geni vicini. Il lavoro, guidato dalla Prof.ssa associata dell’UNSW Kate Quinlan e dal Prof.Merlin Crossley, insieme a collaboratori statunitensi, aiuterà i ricercatori a studiare nuovi approcci terapeutici per una delle malattie genetiche del sangue più devastanti al mondo: l’anemia falciforme.
I risultati del team sono stati pubblicati oggi sulla rivista accademica Blood.
“L’anemia falciforme e la beta talassemia, una malattia strettamente correlata, sono condizioni genetiche ereditarie che colpiscono i globuli rossi. Sono abbastanza comuni in tutto il mondo: oltre 318.000 bambini con queste condizioni nascono ogni anno e i disturbi dell’emoglobina causano il 3% dei decessi nei bambini di età inferiore ai cinque anni in tutto il mondo”, afferma il co-autore principale dello studio, la Prof.ssa Quinlan.
Le mutazioni genetiche, in particolare un difetto nel gene della globina adulta, sono responsabili dei disturbi. I geni mutanti influenzano la produzione di emoglobina, la proteina nei globuli rossi che trasporta l’ossigeno intorno ai nostri corpi.
“È interessante notare che quando i bambini nascono, all’inizio non mostrano i sintomi della malattia, anche se hanno le mutazioni, perché in quella fase stanno ancora esprimendo la globina fetale e non quella adulta. Questo perché abbiamo diversi geni dell’emoglobina che esprimiamo in diversi stadi di sviluppo”, afferma Quinlan. “Quando la globina fetale viene disattivata e la globina adulta viene attivata, cosa che accade entro il primo anno di vita, i sintomi iniziano a manifestarsi”.
Quando ciò accade, i globuli rossi assumono forme insolite e falciformi e bloccano i piccoli vasi sanguigni, causando dolore, danni agli organi e morte prematura. La malattia è particolarmente comune nei paesi tropicali e nelle persone provenienti da luoghi in cui la malaria è endemica.
“L’obiettivo della nostra ricerca è scoprire come possiamo invertire il passaggio della globina fetale a quella adulta, in modo che i pazienti continuino a esprimere la globina fetale per tutta la vita, piuttosto che i geni mutanti della globina adulta che fanno sì che le cellule del sangue si irrigidiscano e blocchino i vasi sanguigni“. dice la Prof.ssa Quinlan.
È interessante notare che questo accade già in alcune persone con anemia falciforme: grazie a un’altra mutazione genetica benefica, un raro sottogruppo di pazienti mantiene il gene della globina fetale “attivo” per tutta la vita e sono protetti dai sintomi delle cellule falciformi. “In questi pazienti, l’espressione persistente della globina fetale compensa efficacemente la globina adulta difettosa, ma fino a questo pezzo di ricerca non capivamo davvero il processo che ha portato a questo incredibile vantaggio”, aggiunge la ricdercatrice.
“Eliminazione” di geni utilizzando CRISPR
Per andare a fondo di cosa sta succedendo nel genoma di queste persone fortunate, UNSW Ph.D. la studentessa Sarah Topfer ha raccolto dati sulle rare famiglie che esprimono la globina fetale per tutta la vita. “Come primo passo, Sarah Topfer ha confrontato le delezioni in molti genomi di pazienti diversi, in sostanza, ha cercato di vedere se mancava qualche elemento condiviso in tutti loro. Cosa hanno in comune questi pazienti? La ricercatrice ha scoperto che una regione molto piccola è stata cancellata nel genoma di tutti questi pazienti”.
Sarah Topfer ha quindi utilizzato l’editing genetico CRISPR per replicare alcune di queste grandi delezioni di pazienti – e la piccola parte eliminata che avevano tutte in comune – nelle linee cellulari del laboratorio.
“CRISPR ci consente di ‘tagliare’ frammenti di DNA dalle cellule cresciute in laboratorio, di modificare i geni e vedere cosa succede di conseguenza: è essenzialmente uno strumento per capire cosa fanno i geni all’interno delle cellule viventi”, dice Quinlan. “Abbiamo scoperto che eliminare quella piccola parte era sufficiente per far aumentare la globina fetale e ridurre quella adulta, il che suggerisce che abbiamo trovato il meccanismo chiave che può spiegare perché i livelli di globina fetale rimangono alti in questi pazienti asintomatici“, dice Quinlan. “In effetti, eliminando la globina adulta, abbiamo reso attiva la globina fetale”.
Vedi anche: Anemia falciforme: la FDA approva CRISPR per corregere il difetto genetico
La rivoluzione CRISPR e le potenziali terapie
Il co-autore principale dello studio, il Prof. Crossley, che è anche vice-Cancelliere dell’UNSW, Academic & Student Life, afferma che era impossibile testare questo modello prima dell’avvento dell’editing genetico CRISPR. “Il nostro gruppo si è specializzato nell’utilizzo di questa nuova tecnologia per comprendere la commutazione del gene della globina”, afferma il Prof. Crossley. “L’Australia ora ha un numero significativo di persone con anemia falciforme o talassemia. Il lavoro, sostenuto dal National Health and Medical Research Council, è un esempio importante di come la rivoluzione dell’editing genetico CRISPR stia accelerando la comprensione scientifica e fornirà nuove terapie alla clinica”.
Gli scienziati affermano che il lavoro rivelato oggi sta migliorando la nostra comprensione fondamentale del meccanismo alla base dell’anemia falciforme.
“Quello che ci aiuta davvero è capire questo processo di disattivazione della globina fetale e di attivazione della globina adulta e come potremmo invertirlo, in modo da poter utilizzare questa comprensione del meccanismo per cercare nuovi approcci terapeutici: è un pezzo chiave del puzzle“, dice Quinlan.
Alcune delle precedenti scoperte nel campo del team del Prof. Crossley stanno già fornendo informazioni sugli studi clinici, utilizzando mutazioni benefiche che hanno scoperto in passato e che potrebbero portare a terapie per questi disturbi.
Ai Premi per la scienza e l’ingegneria del NSW Premier 2020, il Prof. Crossley ha vinto il premio per l’eccellenza nelle scienze biologiche mediche (cellulari e molecolari, mediche, veterinarie e genetiche) per il suo lavoro nel campo.
Fonte:Blood
