(Leucemia mieloide acuta-Immagine Credito Public Domain).
La leucemia mieloide acuta (LMA) rimane più difficile da trattare terapeuticamente a causa dell’elevata eterogeneità genetica esistente non solo tra i pazienti, ma anche tra la popolazione di subcloni di cellule tumorali all’interno della stessa persona. Nonostante i progressi delle conoscenze, la comprensione delle caratteristiche metaboliche delle cellule alterate in questa patologia è una delle sfide scientifiche per la progettazione di terapie più efficienti.
Ora, uno studio pubblicato sulla rivista Nature Communications rivela che la piruvato deidrogenasi chinasi 1 (PDK1), un enzima chiave nel metabolismo del glucosio, è sovraespresso nei pazienti affetti da LMA che presentano un numero elevato di cellule staminali leucemiche e non hanno mutazioni nei geni FTL3 e NPM1 (nello specifico, mutazioni associate nella classificazione dei pazienti con LMA).
Lo studio, frutto di una collaborazione tra i team guidati dalla Prof.ssa Marta Cascante, della Facoltà di Biologia e dell’Istituto di Biomedicina dell’Università di Barcellona (IBUB), e dal Prof. Jan Jacob Schuringa, dell’Università di Groningen (Paesi Bassi), afferma che le leucemie umane mostrano diversi stati metabolici che potrebbero fungere da bersagli terapeutici. Il primo autore dello studio è il ricercatore Ayşegül Erdem, dottorando presso l’UB e l’Università di Groningen, la cui tesi di dottorato è supervisionata da Cascante e Schuringa nell’ambito del progetto europeo Deciphering the Metabolism of Haematological Cancers (HaemMetabolome) e comprende il partecipazione della docente Silvia Marín (UB-IBUB).
Vedianche:Leucemia mieloide acuta pediatrica: compare nuova mutazione
PDK1: un fattore determinante in diversi stati metabolici
Nello studio, PDK1 è stato identificato come fattore determinante in diversi stati metabolici. “PDK1 gioca un ruolo determinante nel metabolismo energetico perché è la chiave che chiude la porta d’ingresso al metabolismo mitocondriale attraverso la fosforilazione e la successiva inibizione dell’enzima piruvato deidrogenasi (PDH)”, afferma Marta Cascante, anche ricercatrice dell’ ICREA Academia e membro del Centro di ricerca biomedica sulle malattie epatiche e digestive (CIBEREHD).
Il team ha utilizzato tecniche metabolomiche, proteomiche, genomiche e trascrittomiche, nonché l’ontologia genica (GO) e le analisi di arricchimento del set genetico (GSEA), tra le altre. Secondo le conclusioni, nelle cellule staminali leucemiche, l’enzima PDK1 impedisce al piruvato di entrare nel mitocondrio (l’organello responsabile della produzione di energia cellulare) come combustibile metabolico per la glicolisi cellulare. La via metabolica alterata produce lattato e contribuisce a costruire un fenotipo tipico delle cellule tumorali.
I risultati affermano inoltre che l’inibizione del PDK1 induce stress mitocondriale e migliora l’efficacia delle terapie antitumorali a base di inibitori della glutaminasi, l’enzima che catalizza l’idrolisi della glutammina in glutammato e ammonio.
Fonte:Nature
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