Rilanciare un processo che rallenta con l’avanzare dell’età può proteggere dall’aterosclerosi, una delle principali cause di infarto e ictus. Nei risultati pubblicati online oggi in Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ), gli scienziati dell’Albert Einstein College of Medicine guidati da Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., hanno ridotto con successo la placca di restringimento delle arterie nei topi che altrimenti svilupperebbero quelle lesioni. I ricercatori lo hanno fatto potenziando l’autofagia mediata da chaperone (CMA), un processo di pulizia cellulare che il Dottor Cuervo ha scoperto nel 1993.
“Abbiamo dimostrato in questa ricerca che abbiamo bisogno dell’autofagia mediata da chaperone per proteggerci dall’aterosclerosi, che diventa grave e progredisce quando la CMA diminuisce, cosa che accade anche quando le persone invecchiano”, ha affermato il Dottor Cuervo, Professore di biologia molecolare e dello sviluppo e di medicina, cattedra Robert e Renée Belfer per lo studio delle malattie neurodegenerative e co-Direttore dell’Institute for Aging Research di Einstein. “Ma altrettanto importante, abbiamo dimostrato che l‘aumento dell’attività della CMA può essere una strategia efficace per frenare l’aterosclerosi e arrestarne la progressione“.
Una impressionante CMA
CMA mantiene le cellule funzionanti, normalmente degradando selettivamente le molte proteine che le cellule contengono. Nella CMA, le proteine ”chaperone” specializzate si legano alle proteine nel citoplasma e le guidano verso strutture cellulari piene di enzimi chiamate lisosomi per essere digerite e riciclate. Il Dr. Cuervo ha decifrato molti degli attori molecolari coinvolti nell’autofagia mediata da chaperone e ha dimostrato che attraverso la sua tempestiva degradazione delle proteine chiave, regola numerosi processi intracellulari tra cui il metabolismo del glucosio e dei lipidi, i ritmi circadiani e la riparazione del DNA. Ha anche scoperto che l’autofagia mediata da chaperone interrotta consente alle proteine danneggiate di accumularsi a livelli tossici, contribuendo all’invecchiamento e, quando l’accumulo tossico si verifica nelle cellule nervose, a malattie neurodegenerative tra cui il morbo di Parkinson, l’Alzheimer e la malattia di Huntington.
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I risultati della Dr.ssa Cuervo sono stati resi noti nel 2019 quando è stata eletta alla National Academy of Sciences (NAS). Nel 1996, la NAS ha iniziato a invitare i suoi membri neoeletti a presentare uno speciale articolo inaugurale alla rivista PNAS che avrebbe sottolineato i contributi scientifici del membro. A causa dei ritardi legati alla pandemia di COVID-19, il documento di oggi sul ruolo protettivo dell’ACM contro l’aterosclerosi è il documento PNAS inaugurale della Dott.ssa Cuervo e si aggiunge al suo corpus di lavori sull’importanza dell’ACM.
Combattere contro la placca
Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la principale causa di morte al mondo, con oltre l’80% di queste morti per CVD dovute a infarti e ictus. Le CVD, a loro volta, sono solitamente associate all’aterosclerosi: l’accumulo di placca (un materiale appiccicoso costituito da grasso, colesterolo, calcio e altre sostanze) all’interno delle pareti delle arterie. L’accumulo di placca indurisce e restringe le arterie, impedendo loro di fornire sangue ossigenato al muscolo cardiaco (portando ad attacchi di cuore), al cervello (ictus) e al resto del corpo.
Per studiare il ruolo dell‘autofagia mediata da chaperone nell’aterosclerosi, il Dottor Cuervo e colleghi hanno promosso l’aterosclerosi nei topi nutrendoli con una dieta occidentale grassa per 12 settimane e monitorando l’attività della CMA nelle aorte degli animali interessate dalla placca. L’attività dell’autofagia mediata da chaperone inizialmente è aumentata in risposta alla sfida dietetica; dopo 12 settimane, tuttavia, l’accumulo di placca era significativo e praticamente non è stata rilevata alcuna attività di CMA nei due tipi di cellule – macrofagi e cellule muscolari lisce arteriose – che sono noti per il malfunzionamento nell’aterosclerosi, portando all’accumulo di placca all’interno delle arterie.
“La CMA sembrava essere molto importante nella protezione dei macrofagi e delle cellule muscolari lisce, aiutandoli a funzionare normalmente nonostante la dieta pro-aterosclerotica, almeno per un po’, fino a quando la loro attività CMA si è sostanzialmente interrotta”, ha detto il Dottor Cuervo. Ha notato che somministrare la dieta ricca di grassi a topi totalmente privi di attività CMA ha prodotto prove ancora più forti dell’importanza della CMA: placche quasi il 40% più grandi di quelle negli animali di controllo che erano anche sotto dieta ricca di grassi.
Dai topi agli uomini
I ricercatori hanno trovato prove che una debole attività dell’autofagia mediata da chaperone è correlata anche con l’aterosclerosi nelle persone. Alcuni pazienti che hanno avuto un ictus vengono sottoposti a una procedura chirurgica, nota come endoarteriectomia carotidea che rimuove i segmenti interessati dalla placca delle loro arterie carotidi per ridurre il rischio di un secondo ictus. La Dott.ssa Cuervo e i suoi colleghi hanno analizzato l’attività dell’autofagia mediata da chaperone nei segmenti dell’arteria carotide di 62 pazienti con il primo ictus che sono stati seguiti per tre anni dopo l’intervento chirurgico.
“Quei pazienti con livelli più elevati di CMA dopo il primo ictus non ne hanno mai avuto un secondo, mentre il secondo ictus si è verificato in quasi tutti i pazienti con bassa attività di CMA“, ha affermato il Dottor Cuervo. “Questo suggerisce che il tuo livello di attività CMA dopo l’endoarteriectomia potrebbe aiutare a prevedere il rischio di un secondo ictus e a guidare il trattamento, specialmente per le persone con un basso CMA“.
Aumentare la CMA, riduce la gravità dell’aterosclerosi
Lo studio è il primo a dimostrare che l’aumento della CMA potrebbe essere un modo efficace per evitare che l’aterosclerosi diventi grave o progredisca. I ricercatori hanno geneticamente “sovraregolato” la CMA in topi che sono stati alimentati con una dieta occidentale pro-aterosclerotica e ricca di grassi e in seguito li hanno confrontati con topi di controllo alimentati con la stessa dieta per 12 settimane. I topi potenziati con CMA avevano profili lipidici nel sangue notevolmente migliorati, con livelli di colesterolo notevolmente ridotti rispetto ai topi di controllo. Le lesioni della placca che si sono formate nei topi geneticamente modificati erano significativamente più piccole e di gravità più lieve rispetto alle placche nei topi di controllo. Fortunatamente, le persone non avranno bisogno di alterazioni genetiche per beneficiare di questa scoperta.
“Io e i miei colleghi abbiamo sviluppato composti farmacologici che hanno mostrato risultati promettenti per aumentare in modo sicuro ed efficace l’attività della CMA nella maggior parte dei tessuti di topo e nelle cellule di derivazione umana”, ha affermato il Dottor Cuervo.
Il documento pubblicato su PNAS è intitolato “Ruolo protettivo dell’autofagia mediata da chaperone contro l’aterosclerosi”.
Fonte:Medicalxpress
