(Leucemia mieloide acuta pediatrica-Immagine Credit Wikipedia).
In questa intervista, parliamo con il Dottor e Prof. Jeffery Klco della Washington University School of Medicine in St Louis e Director, Division of Hematopathology and Molecular Pathology at St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, Tennessee, Stati Uniti d’America, della leucemia mieloide acuta (LMA) e della sua recente ricerca che ci sta aiutando a capire una nuova mutazione trovata nella leucemia mieloide acuta pediatrica.
Prof. Jeffery Klco può parlarci di cosa ha ispirato la sua ultima ricerca sulla leucemia mieloide acuta (LMA)?
Sono interessato all’LMA da circa 15 anni. Prima di venire al St. Jude, ero molto concentrato sull’LMA negli adulti. Uno dei motivi principali per cui volevo venire qui era studiare la LMA pediatrica. Ho pensato che fosse un’area che sapevamo fosse diversa dall’LMA negli adulti. Sapevamo che c’erano alcune lacune in termini di mutazioni note che causano la LMA pediatrica. Avevo molte domande senza risposta che mi interessava davvero cercare di capire. Ho sempre sperato che ci fosse qualcosa come le duplicazioni tandem di mutazioni BTF (duplicazione tandem dell’esone 13 UBTF ( UBTF -TD ) ) che potremmo potenzialmente identificare.
Il St. Jude ha diversi studi clinici in corso per pazienti con leucemia mieloide acuta. Attraverso queste prove, abbiamo raccolto un’ampia coorte di campioni che non sono stati adeguatamente studiati. Il nostro obiettivo iniziale era caratterizzare in generale la leucemia mieloide acuta recidivante pediatrica. Volevamo capire le mutazioni che possono predire la ricaduta.
Nonostante la LMA sia una malattia generalmente osservata negli anziani, può verificarsi anche nei bambini. Perché si osserva più frequentemente negli adulti rispetto ai bambini?
I tipi di mutazioni che causano la leumcemia mieloide acuta sono diversi negli adulti e nei bambini. Negli adulti deriva da una vita passata ad acquisire mutazioni che alla fine portano alla leucemia. La LMA pediatrica è causata da un minor numero di eventi catastrofici.
Sebbene non si trovi esclusivamente nei bambini, le mutazioni UBTF-TD sono arricchite nei bambini. Puoi trovarli negli adulti, ma molto raramente. Ci deve essere qualcosa nell’acquisizione di questa mutazione, probabilmente nella giusta fase di sviluppo che consente la formazione della leucemia.
Quando la LMA recidiva, è spesso più difficile da trattare. In che modo la leucemiua mieloide acuta recidiva e perché questo rende il trattamento più difficile?
La LMA recidiva in circa il 20% dei casi. Non conosciamo le ragioni esatte per cui alcuni bambini ricadono nella malattia, ma sappiamo che ci sono alcune caratteristiche molecolari associate alla ricaduta. Queste includono la malattia residua minima (MRD). MRD si riferisce a cellule tumorali che persistono in piccole quantità dopo il trattamento iniziale, dando spesso luogo a ricadute.
La LMA recidivante è spesso più difficile da trattare perché le cellule leucemiche sono in genere più resistenti alle terapie. Di solito, la malattia che recidiva viene trattata con molti farmaci sperimentali, perché attualmente non ci sono molte buone opzioni. È importante cercare la duplicazione in tandem UBTF nei bambini al momento della diagnosi per prevedere se hanno un rischio maggiore di sperimentare una ricaduta.
Può descrivere come ha condotto la sua ultima ricerca sulla LMA pediatrica e cosa ha scoperto?
Abbiamo utilizzato le tecnologie di sequenziamento del genoma su campioni di LMA raccolti da studi clinici condotti a St. Jude. In questa coorte, abbiamo trovato mutazioni UBTF-TD, ossia duplicazione tandem dell’esone 13 UBTF, nel 9% delle recidive di leucemia mieloide acuta pediatrica. Ciò rende l’UBTF-TD il quinto o il sesto sottotipo più comune di LMA pediatrica, che è un numero significativo di casi. UBTF-TD risulta essere una delle principali categorie molecolari della LMA pediatrica.
Utilizzando questi dati, abbiamo anche esaminato i risultati per i pazienti pediatrici con leucemia con una mutazione UBTF-TD e abbiamo scoperto che i bambini se la cavano davvero male. I loro tassi di malattia residua minima sono estremamente elevati, probabilmente alcuni dei più alti che abbiamo visto. Le mutazioni UBTF-TD predicono scarsi risultati.
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Nonostante la genomica della LMA sia stata studiata per anni, la mutazione UBTF-TD era stata trascurata in precedenza. Perché è questo e quanto è stato importante sviluppare un metodo per rilevare questa mutazione?
Per dirla semplicemente, le mutazioni UBTF-TD erano state trascurate perché erano difficili da rilevare. Non avevamo gli strumenti necessari fino a quando il nostro collaboratore Xiaotu Ma, Ph.D., di St. Jude Computational Biology, non li ha costruiti. Con il Dottor Ma, abbiamo esaminato attentamente i dati e, utilizzando algoritmi progettati dal suo team, siamo stati in grado di rilevare queste mutazioni. Questo è stato davvero importante perché ora che sappiamo come cercarle, vediamo facilmente che le mutazioni UBTF-TD si trovano nei bambini più gravemente copliti dalla malattia. Notiamo anche che mancano le altre alterazioni genomiche che in genere cercavamo.
In che modo la sua ricerca aiuterà a identificare i pazienti ad alto rischio? Quali benefici avrà questo studio non solo per la ricerca, ma per i pazienti stessi e le loro famiglie?
St. Jude ha un solido programma di genomica clinica, in cui i bambini in cura possono far analizzare la loro genetica. Ora le mutazioni UBTF-TD possono essere incluse nel nostro programma di genomica clinica per aiutare a identificare i bambini ad alto rischio di scarsi risultati. Questa è un’informazione importante che i medici devono considerare quando prendono decisioni su come gestire clinicamente il cancro di un paziente. Il lavoro ci dice anche che c’è ancora molto da imparare sulla malattia recidivante.
Utilizzando strumenti come quelli creati dal Dr. Ma possiamo saperne di più sulle mutazioni UBTF-TD nella LMA e in altri tumori, nonché su mutazioni simili difficili da trovare.
Crede che la sua ricerca aiuterà anche a guidare trattamenti migliori per questi pazienti?
Sì, per ora, i risultati aiuteranno con la stratificazione del rischio identificando i pazienti che necessitano di terapie aggiuntive o diverse per curare la loro malattia. Ma avere una nuova mutazione su cui concentrarsi in questi casi è davvero eccitante perché in futuro si potrebbe prendere di mira le mutazioni.
I nostri prossimi passi sono capire perché o come queste duplicazioni in tandem in UBTF portano alla leucemia. Sappiamo che le mutazioni sono ricorrenti nella leucemia mieloide acuta pediatrica, ma non sappiamo davvero come alterino la normale funzione di una cellula per trasformare un progenitore ematopoietico in una leucemia.
Una volta che avremo una migliore comprensione di quali percorsi vengono alterati quando sono in presenza di una duplicazione in tandem UBTF, saremo in grado di capire, o almeno iniziare a pensare, a potenziali opzioni terapeutiche. Ma prima dobbiamo capire come tutto funziona.
Fonte: NewsMedical
