I ricercatori dell’Università della California, a Berkeley, hanno scoperto che un farmaco una volta ampiamente utilizzato per curare gli alcolisti, aiuta a migliorare la vista nei topi con degenerazione retinica.
Il farmaco può “riavviare” la vista negli esseri umani con la malattia ereditaria retinite pigmentosa (RP) e forse in altri disturbi della vista, inclusa la degenerazione maculare legata all’età.
Un gruppo di scienziati guidato da Richard Kramer, Prof. di biologia molecolare e cellulare all’Università di Berkeley, aveva precedentemente dimostrato che una sostanza chimica, l’acido retinoico, viene prodotta quando le cellule sensibili alla luce nella retina, chiamate bastoncelli e coni, muoiono gradualmente. Questa sostanza chimica provoca iperattività nelle cellule gangliari della retina che normalmente inviano informazioni visive al cervello. L’iperattività interferisce con la loro codifica e trasferimento di informazioni, oscurando la vista.
Kramer si rese conto, tuttavia, che il farmaco Disulfiram, chiamato anche Antabuse, inibisce non solo gli enzimi coinvolti nella capacità del corpo di degradare l’alcol, ma anche gli enzimi che producono l’acido retinoico. In nuovi esperimenti, Kramer e il collaboratore Michael Goard, che dirige un laboratorio presso l’UC Santa Barbara (UCSB), hanno scoperto che il trattamento con Disulfiram riduceva la produzione di acido retinoico e rendeva i topi quasi ciechi capaci di rilevare le immagini visualizzate sullo schermo di un computer.
Kramer sospetta che l’acido retinoico svolga un ruolo identico nelle persone con perdita della vista, ma gli esperimenti che misurano l’acido retinoico negli occhi non sono stati condotti sull’uomo perché sarebbero troppo invasivi.
Disulfiram, che è già approvato per l’uso dalla Food and Drug Administration (FDA), potrebbe stabilire quel collegamento. I ricercatori stanno pianificando di collaborare con oftalmologi per condurre una sperimentazione clinica con Disulfiram su pazienti con degenerazione retinica. La sperimentazione verrebbe condotta su un piccolo gruppo di persone con degenerazione retinica avanzata, ma non ancora completa.
“Potrebbe esserci una lunga finestra di opportunità in cui la soppressione dell’acido retinoico con farmaci come il Disulfiram potrebbe migliorare sostanzialmente l’ipovisione e fare una vera differenza nella qualità della vita delle persone“, ha affermato Kramer, CH e Annie Li Chair in Molecular Biology of Diseases presso UC Berkeley e membro dell’Helen Wills Neuroscience Institute del campus. “Poiché il farmaco è già approvato dalla FDA, gli ostacoli normativi sono bassi. Non sarebbe una cura permanente, ma al momento non ci sono trattamenti disponibili che migliorano anche temporaneamente, la vista”.
Kramer, Goard e i loro colleghi – Michael Telias, un ex borsista post-dottorato dell’UC Berkeley ora presso l’Università di Rochester Medical Center e Kevin Sit dell’UCSB – hanno pubblicato i loro risultati il 18 marzo sulla rivista Science Advances.
Kramer ha riferito che il Disulfiram potrebbe non essere adatto a tutti. Se combinato con il consumo di alcol, il farmaco può avere gravi effetti collaterali, tra cui mal di testa, nausea, crampi muscolari e vampate di calore.
“Se assumi il farmaco e bevi alcol, otterrai immediatamente la peggiore sbronza della tua vita”, ha detto il ricercatore, “ed è questo che lo rende un forte deterrente per l’acol”.
Ma se il Disulfiram può migliorare la vista, si potrebbero cercare terapie più mirate che non interferiscano con la disgregazione dell’alcol o altre funzioni metaboliche. I ricercatori hanno già testato un farmaco sperimentale chiamato BMS 493 che inibisce il recettore per l’acido retinoico e hanno anche utilizzato una tecnica di interferenza dell’RNA, un tipo di terapia genica, per abbattere il recettore. Entrambe queste procedure hanno anche migliorato notevolmente la vista nei topi con retinite pigmentosa.
Rottura dei fotorecettori
Tre anni fa, Kramer e i suoi colleghi hanno riferito che l’acido retinoico generava un rumore sensoriale che interferiva con la vista rimanente nei topi con RP nello stesso modo in cui il ronzio nelle orecchie, noto come acufene, può interferire con l’udito nelle persone che stanno perdendo la sensibilità alle vibrazioni cellule nell’orecchio interno. Hanno dimostrato che l’inibizione del recettore dell’acido retinoico riduce ouel rumore.
Ma i topi trattati con i farmaci vedono davvero meglio?
Il nuovo studio fornisce la prova che i topi con degenerazione retinica trattati vedono meglio. In primo luogo, quando i topi erano giovani e avevano retine sane, venivano addestrati a riconoscere e rispondere a una semplice immagine di strisce bianche e nere visualizzate sullo schermo di un computer. Un mese dopo, dopo che la maggior parte dei bastoncelli e dei coni era degenerata, l’immagine è stata mostrata ancora una volta. I ricercatori hanno scoperto che i topi trattati con Disulfiram o BMS 493 hanno risposto abbastanza bene, anche se l’immagine era sfocata. Al contrario, i topi che hanno ricevuto un placebo non hanno risposto.
In un secondo tipo di studio, gli scienziati hanno utilizzato un microscopio speciale e un indicatore di proteine fluorescenti per illuminare ed esaminare le risposte di migliaia di cellule del cervello a scene visive molto più complesse: un filmato di Hollywood, ripetuto molte volte. Le singole cellule nel cervello di topi con problemi di vista con retinite pigmentosa hanno risposto preferenzialmente a particolari fotogrammi del film e le loro risposte sono state molto più forti e affidabili di quelle dei topi che non erano stati trattati con Disulfiram o BMS 493.
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“Le risposte erano così affidabili”, ha detto Kramer, “che i ricercatori potevano dedurre quale scena specifica avesse innescato la risposta della cellula, ma solo nei topi che erano stati trattati con uno dei farmaci. Sia i risultati comportamentali che i risultati dell’imaging cerebrale suggeriscono che i farmaci migliorano la vista e non solo il rilevamento della luce”.
“I topi trattati vedono davvero meglio dei topi non trattati. Questi particolari topi riuscivano a malapena a rilevare le immagini in questa fase avanzata della degenerazione”, ha detto Kramer.
Nel 2019, Kramer e il suo team hanno illustrato il meccanismo alla base dell’iperattività causata dalla degenerazione. Hanno scoperto che l’acido retinoico, noto come segnale per la crescita e lo sviluppo negli embrioni, inonda la retina quando i fotorecettori, i bastoncelli, sensibili alla luce fioca e i coni, necessari per la visione dei colori, muoiono. Questo perché i fotorecettori sono ricchi di proteine fotosensibili chiamate rodopsina, che contengono retinaldeide. Quando la retinaldeide non può più essere assorbita da bastoncelli e coni, viene convertita in acido retinoico da un enzima chiamato retinaldeide deidrogenasi.
L’acido retinoico, a sua volta, stimola le cellule gangliari retiniche aderendo ai recettori dell’acido retinoico. Sono questi recettori che rendono le cellule gangliari iperattive, creando un costante ronzio di attività che sommerge la scena visiva e impedisce al cervello di captare il segnale distinguendolo dal rumore. Gli sviluppatori di farmaci potrebbero cercare di prevenirlo sviluppando sostanze chimiche per fermare la produzione di acido retinoico da parte della retinaldeide deidrogenasi o sostanze chimiche che interferiscono con il recettore dell’acido retinoico.
“Se a un essere umano con problemi di vista fosse somministrato Disulfiram e la sua vista migliorasse, anche solo un po’, sarebbe un ottimo risultato di per sé. Ma implicherebbe anche fortemente il percorso dell’acido retinoico nella perdita della vista“, ha detto Kramer. “E questa sarebbe un’importante prova di concetto che potrebbe guidare lo sviluppo di nuovi farmaci e una strategia completamente nuova per aiutare a migliorare la vista“.
Fonte:Science Advances
