(Melanoma-Immagine Credit Public Domain).
L’amiloide-beta, una proteina nota per accumularsi nel cervello delle persone con malattia di Alzheimer, aiuta anche le cellule tumorali della pelle a prosperare quando si diffondono al cervello, secondo un nuovo studio.
Pubblicato online il 9 marzo su Cancer Discovery, una rivista dell’Associazione americana per la ricerca sul cancro, lo studio ha scoperto che nel melanoma, la forma più letale di cancro della pelle, le cellule tumorali che si sono diffuse al cervello dipendono dall’amiloide-beta per sopravvivere lì. Gli autori dello studio si sono concentrati sul melanoma perché si diffonde (metastatizza) al cervello nel 40% dei pazienti con malattia avanzata (stadio 4), il tasso più alto tra i comuni tipi di cancro.
Guidato dai ricercatori della NYU Grossman School of Medicine e del Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center della NYU Langone, lo studio ha rivelato che le cellule di melanoma metastatico recuperate dal cervello umano e cresciute in colture di tessuti producono circa tre volte più beta amiloide delle cellule tumorali che si sono diffuse a altre parti del corpo.
Il team di ricerca ha anche scoperto che l’amiloide-beta secreta dalle cellule tumorali riduce le risposte immunitarie che altrimenti riconoscerebbero le cellule tumorali come anormali e le attaccherebbero, proprio come attaccano i batteri invasori. I ricercatori teorizzano che l’amiloide-beta sposti le cellule immunitarie cerebrali in una modalità vista quando le infezioni svaniscono e i tessuti iniziano a guarire, inducendo le cellule tumorali ad eludere l’attenzione. Inoltre, il team ha dimostrato che un trattamento noto per ridurre drasticamente i livelli di beta amiloide, l’inibitore della beta secretasi LY2886721, ha ridotto di circa la metà le dimensioni delle metastasi del melanoma cerebrale nei topi dello studio. “Il nostro studio rivela un ruolo inaspettato per la beta amiloide secreta dal tumore nel promuovere la sopravvivenza delle metastasi cerebrali del melanoma e suggerisce un nuovo modo per contrastarlo“, dice Eva M. Hernando-Monge, PhD, autore senior dello studio, Prof.ssa presso il Dipartimento di Patologia.
La scoperta attuale si aggiunge al mistero che circonda la beta amiloide, il componente principale dei depositi trovati nel cervello delle persone con malattia di Alzheimer. “Nonostante la miriade di studi, i suoi ruoli nella normale funzione e nel morbo di Alzheimer rimangono controversi, anche se emergono nuovi ruoli proposti”, afferma il Dottor Hernando-Monge, anche lui membro del Perlmutter Cancer Center.
Il cancro non può mettere radici
Il nuovo lavoro prevedeva perfezionamenti delle tecniche standard per catturare un quadro più accurato di quali proteine sono prodotte a livelli maggiori nelle cellule di melanoma che si sono diffuse al cervello. In primo luogo, il team di ricerca ha coltivato cellule prelevate dai tumori cerebrali metastatici umani nelle colture, ma solo per un breve periodo per impedire loro di evolversi geneticamente fino a quando non assomigliavano più alle cellule tumorali originali. Gli autori hanno quindi misurato le proteine prodotte dalle cellule di melanoma nel primo utilizzo, a loro conoscenza, di un test di proteomica di cellule intere per studiare le metastasi cerebrali.
Utilizzando 24 metastasi di cancro al cervello umano e non cerebrale coltivate in colture a breve termine, il team è stato in grado di dimostrare che le cellule di melanoma del cervello producono proteine correlate al morbo di Alzheimer, al morbo di Parkinson e al morbo di Huntington. La scoperta di una connessione tra cancro al cervello e malattie neurodegenerative è stata resa possibile, affermano gli autori, da nuove tecniche che hanno consentito al team di ricerca di distinguere le proteine prodotte dalle cellule tumorali oltre a quelle prodotte nelle cellule cerebrali circostanti.
Da questi dati, i ricercatori hanno ipotizzato che le cellule tumorali producano beta amiloide nel cervello per sopravvivere. Per testare l’idea, i ricercatori hanno esaminato l’effetto del silenziamento del gene che codifica per la proteina precursore dell’amiloide (APP), una proteina che viene elaborata dagli enzimi secretasi (beta e gamma) in beta amiloide, in cellule di melanoma iniettate nei cuori di topi dello studio. Il silenziamento del gene APP, e quindi l’interruzione della fornitura di beta amiloide dalle cellule tumorali, ha ridotto drasticamente la quantità di metastasi tumorali che si sono formate nel cervello, come misurato dall’imaging.
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Altri esperimenti hanno rivelato che le cellule di melanoma prive di amiloide-beta sono diventate incapaci di crescere (dividersi e moltiplicarsi) con successo a causa dell’attacco immunitario nella fase in cui stanno formando piccole colonie cellulari (micrometastasi) necessarie per diffondere le cellule tumorali per “mettere radici” in un nuovo tessuto .
Infine, lo studio ha scoperto che l’amiloide-beta rilasciata dalle cellule di melanoma cambia l’espressione genica negli astrociti, cellule cerebrali che nutrono le cellule cerebrali che trasportano messaggi (neuroni), in modo tale che gli astrociti emettano proteine che riducono le risposte immunitarie al cancro. È anche noto che gli astrociti scambiano segnali con la microglia, un tipo di cellula immunitaria nel cervello. I ricercatori hanno inoltre dimostrato che l’amiloide-beta rilasciata dalle cellule di melanoma impedisce che vengano distrutte dalla microglia. “È possibile che l’amiloide-beta rilasciata dalle cellule di melanoma stia influenzando la microglia, sia attraverso gli astrociti che direttamente, per impedire loro di “inghiottire” e distruggere le cellule di melanoma”, affermano gli autori.
“Abbiamo sviluppato trattamenti che hanno dimostrato in studi clinici di ridurre in modo potente e sicuro i livelli di beta amiloide, ma che non riescono a contrastare il morbo di Alzheimer per ragioni sconosciute“, afferma l’autore dello studio Kevin Kleffman, PhD, uno studente di MD/PhD presso NYU Langone e membro del laboratorio del Dottor Hernando-Monge. “Con questo in mente, il nostro team sta già valutando se gli anticorpi anti-beta-amiloide riproposti e testati potrebbero prevenire o ridurre le metastasi cerebrali negli studi sugli animali. Un passo successivo è la combinazione di immunoterapie, inclusi gli inibitori del checkpoint e terapie anti-beta-amiloide, per garantire che possono essere usati insieme in sicurezza“.
