(Glioblastoma-Immagine: insieme, Yoshie Umemura, Dan Wahl e Wajd Al-Holou hanno sviluppato la Michigan Medicine Multidisciplinary Brain Tumor Clinic, la prima clinica multidisciplinare per i tumori cerebrali incentrata sul trattamento presso l’Università del Michigan. Credito: Erica Bass | Università del Michigan).
Un nuovo studio clinico condotto da un team del Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan utilizza metodi innovativi di ricerca scientifica di base per offrire speranza e un nuovo trattamento ai pazienti con glioblastoma.
Un team collaborativo di medici del Rogel, guidato da Daniel Wahl, MD, Ph.D., spera che basare la sperimentazione su una biologia rigorosa e innovativa fin dall’inizio aiuterà questo approccio ad avere successo dove tanti altri potenziali trattamenti del glioblastoma hanno fallito.
È urgente esplorare questi tipi di progressi nel trattamento del glioblastoma che è in gran parte resistente al trattamento attuale, quasi sempre recidiva e ha una prognosi sfavorevole. Inoltre, molte nuove terapie non riescono ad attraversare la barriera ematoencefalica, rendendo i farmaci che altrimenti sarebbero efficaci spesso incapaci di raggiungere le cellule tumorali. Questa realtà del glioblastoma e la mancanza di nuovi trattamenti efficaci negli ultimi 15 anni, motiva Wahl e il suo team.
La sperimentazione clinica, iniziata nell’agosto 2020, ha le sue basi nella formazione medica e nel dottorato di ricerca di Wahl, uno studio del metabolismo eseguito alla UM. Mentre si prendeva cura di pazienti con glioblastoma durante un periodo trascorso in radioterapia oncologica, Wahl ha visto in prima persona le conseguenze di questi tumori cerebrali aggressivi resistenti al trattamento. La maggior parte dei pazienti con glioblastoma vive meno di un anno e mezzo dalla diagnosi e meno del 5% vive cinque o più anni.
“Le radiazioni sono uno dei pochi trattamenti che funzionano per il glioblastoma, ma non funzionano abbastanza bene”, ha spiegato Wahl. “A causa dell’importanza del metabolismo per così tante funzioni biologiche e del diverso metabolismo nelle cellule tumorali rispetto al corpo normale, ho pensato che le vie metaboliche potessero essere in parte responsabili di questa resistenza”.
In primo luogo, Wahl aveva bisogno di comprendere la relazione tra i metaboliti (piccoli nutrienti come zuccheri, amminoacidi e grassi) e la risposta al trattamento del tumore. Misurando una varietà di modelli tumorali, il team di Wahl ha cercato una correlazione tra gli alti livelli di diversi metaboliti e i modelli tumorali con la più alta resistenza alle radiazioni. Verso la fine della sua borsa di studio post-dottorato, lui e il suo team hanno trovato quello che stavano cercando. “Le purine, i metaboliti che sono i mattoni del DNA, erano davvero molto alte nei tumori cerebrali che erano più resistenti alle radiazioni”.
Ma quanto è stato importante questo ritrovamento? Quando più purine sono state aggiunte a una cellula di glioblastoma, tanto più le cellule sono diventate più resistenti alle radiazioni? Se i livelli di purine sono diminuiti, il tumore è diventato più sensibile alle radiazioni? Le risposte sono state un sonoro sì.
“Non solo le elevate purine sono state associate alla resistenza al trattamento, ma hanno anche causato la resistenza al trattamento”, ha affermato Wahl.
Con questo, Wahl ha deciso di vedere se questa relazione causale tra alti livelli di purine e resistenza alle radiazioni del glioblastoma potesse essere sfruttata per rendere i trattamenti clinici più efficaci. Ha cercato sul mercato farmaci approvati dalla FDA che alterassero i livelli di purine e ha trovato il micofenolato mofetile, un bloccante delle purine usato per prevenire il rigetto d’organo nei pazienti trapiantati. Inoltre, il micofenolato ha eliminato la guanosina trifosfato, la principale purina responsabile della resistenza alle radiazioni.
In laboratorio, il team di Wahl ha esplorato l’uso di micofenolato mofetile su glioblastoma cresciuti in modelli murini. Con loro grande gioia, il farmaco ha fatto funzionare meglio le radiazioni. “Quando abbiamo visto quei risultati di laboratorio, sapevamo che dovevamo avviare una sperimentazione clinica”.
Per fare ciò, Wahl ha collaborato con Yoshie Umemura, MD, neuro-oncologo presso il Rogel Cancer Center ed esperto in scrittura e progettazione di studi clinici,e Wajd Al-Holou, MD, neurochirurgo specializzato in oncologia. Insieme hanno sviluppato la Michigan Medicine Multidisciplinary Brain Tumor Clinic, la prima clinica multidisciplinare per i tumori cerebrali incentrata sul trattamento presso l’Università del Michigan. In questa clinica, Wahl, Umemura e Al-Holou vedono i pazienti e determinano insieme i piani di trattamento. È stata questa clinica che “ci ha permesso di sviluppare idee come una squadra per affrontare questo difficile problema”, ha affermato Al-Holou.
La sperimentazione clinica è iniziata nell’agosto 2020 per i pazienti con glioblastoma ricorrenti che avevano precedentemente ricevuto radiazioni, ma i cui tumori erano tornati. Nello studio, questi pazienti ricevono micofenolato mofetile insieme a un ulteriore trattamento con radiazioni. Ad oggi, il team ha trattato circa una dozzina di pazienti e da allora ha ampliato i limiti dello studio per includere pazienti con nuove diagnosi di glioblastoma, raggiungendo risultati di laboratorio aggiornati che dimostrano che il micofenolato ha anche reso più efficace la chemioterapia. Questo ramo dello studio è iniziato alla fine del 2021 e cinque pazienti sono stati trattati al momento della pubblicazione.
“È tutto ancora in corso ed è troppo presto per dirlo, ma finora il trattamento è stato davvero sicuro senza gravi tossicità”, ha affermato Wahl.
Per Umemura, la forza di questa sperimentazione risiede nel rapporto simbiotico tra assistenza clinica e ricerca di laboratorio e nella collaborazione tra i ricercatori.
“Questo studio ha una rigorosa spina dorsale scientifica di base per supportare l’aggiunta di un farmaco poco costoso che è ampiamente disponibile allo standard di cura per il glioblastoma. Se possiamo dimostrare che c’è un ulteriore vantaggio nell’efficacia del trattamento, che sarebbe il passo successivo dopo che possiamo dimostrare che è sicuro, allora questo regime di trattamento potrà essere probabilmente prontamente incorporato nell’assistenza clinica senza problemi di costi o accessibilità per i pazienti”.
Attraversare la barriera ematoencefalica
Man mano che il team procede ulteriormente nella sperimentazione clinica, capire quanto bene il farmaco raggiunga il tumore rimane al centro dell’attenzione. Parte della determinazione dell’efficacia del bloccante delle purine si basa sulla ricerca di un dosaggio sicuro sufficientemente forte da attraversare la barriera emato-encefalica che spesso rende inefficaci i trattamenti del glioblastoma e sul determinare se il farmaco ha l’effetto atteso. Come descrive Al-Holou, la maggior parte degli studi clinici non riesce a comprendere l’impatto di questa barriera. A causa dell’incapacità di determinare se i farmaci superano questa barriera, i ricercatori spesso rimangono perplessi nell’ultima fase di un processo, incerti su cosa e quando le cose siano andate storte.
“L’ultimo grande progresso nel trattamento del glioblastoma è stato più di 15 anni fa”, ha osservato Al-Holou. “Il nostro team non solo sta portando un nuovo farmaco che non è mai stato provato prima, ma ci stiamo anche assicurando che entri nel cervello e faccia ciò che dovrebbe fare fin dall’inizio”.
Per fare ciò, i pazienti con glioblastoma che necessitano di un intervento chirurgico ricevono micofenolato prima della procedura e quindi i ricercatori congelano il tessuto tumorale in sala operatoria. Successivamente, Wahl e il suo team di laboratorio analizzano questo tessuto tumorale per determinare quanto micofenolato ha raggiunto il tumore e quanto bene il metabolismo delle purine è stato bloccato.
Wahl, Umemura e Al-Holou stanno anche lavorando per determinare quali pazienti con glioblastoma hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento con micofenolato. Il team ipotizza che i pazienti i cui tumori hanno un’elevata attività del metabolismo delle purine, non solo livelli elevati di purine, potrebbero beneficiare maggiormente di questi farmaci. Wahl paragona questo al traffico.
Ma con il progredire della ricerca, è emerso un problema.
L’analisi standard del tessuto tumorale rivela solo quante purine sono presenti. Non dice quanto sia attiva la sintesi delle purine. Quindi Wahl, Al-Holou e altri hanno collaborato per utilizzare un nuovo metodo chiamato Stable Isotope Tracing per misurare la velocità con cui le purine vengono prodotte nei tumori dei pazienti.
“Pensiamo che potremmo essere le prime persone al mondo a misurare l’attività di questa via metabolica nel tumore al cervello di un paziente”, ha affermato Wahl. “E ora che possiamo misurarlo, potrebbe aiutarci a capire quali pazienti trarranno il massimo beneficio dai farmaci che lo bloccano”.
Vedi anche:Glioblastoma: nuova strategia per il trattamento
Lo studio ha ancora molta strada da fare e Wahl e il suo team sperano di trovare una dose sicura di micofenolato che possa essere utilizzata insieme a radiazioni e chemioterapia e di avere un’idea se quella dose potrebbe migliorare i risultati dei pazienti, nel prossimo pochi anni. Quindi, saranno in grado di decidere se la sperimentazione è pronta per passare a una sperimentazione clinica randomizzata, che richiederebbe centinaia di pazienti da tutto il paese. Il team sta attualmente progettando questa fase con l’Alliance for Clinical Oncology, un gruppo cooperativo nazionale.
“Non è garantito che accadrà, ma siamo molto ottimisti”, ha detto Wahl.
Ma per questi ricercatori, l’uso di metodi innovativi dà già speranza ai pazienti che si trovano ad affrontare circostanze terribili.
“È eccitante dare qualcosa di nuovo ai pazienti che ne hanno davvero, davvero bisogno. Essere in grado di sedersi con un paziente e dire: “Abbiamo lavorato duramente per capire le cose e ora abbiamo qualcosa che possiamo provare”. E’ davvero significativo e motivante”.
Fonte:Medicalxpress
