(SLA-Immagine Credito: Pixabay/CC0 di dominio pubblico)
Un team internazionale di ricercatori ha scoperto che un polifosfato inorganico rilasciato dalle cellule nervose note come astrociti nelle persone con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e demenza frontotemporale (FTD) contribuisce alla morte del motoneurone che è la firma di queste malattie.
La ricerca, di Brigitte van Zundert, Ph.D., Prof.ssa di neurologia presso UMass Chan e Prof.ssa presso l’Universidad Andres Bello in Cile; Robert H. Brown Jr., DPhil, MD, Professore di neurologia e colleghi, appare questa settimana in Neuron.
“Siamo incoraggiati da questi primi risultati”, ha affermato il Dottor Brown, Leo P. e Theresa M. LaChance Chair in Medical Research. “Questi risultati forniscono una prospettiva completamente nuova sulla patogenesi della SLA, sollevando ipotesi e possibilità interessanti sia per i biomarcatori della malattia che per gli obiettivi terapeutici”.
La SLA e la FTD sono caratterizzate dalla degenerazione dei motoneuroni nel midollo spinale e nei lobi frontali, ma le cause di questa neurotossicità sono rimaste sfuggenti. E mentre sono stati compiuti grandi progressi nell’identificazione delle mutazioni genetiche che causano questi disturbi neurodegenerativi, la stragrande maggioranza dei casi non ha mutazioni genetiche identificabili. Anche il modo in cui i cambiamenti genetici influiscono sui neuroni e il possibile impatto dei fattori tossici è rimasto sfuggente.
Precedenti ricerche hanno dimostrato che gli astrociti, le cellule gliali nel cervello e nel midollo spinale, possono rilasciare uno o più fattori tossici che contribuiscono alla morte del motoneurone. Lo studio pubblicato su Neuron fornisce prove che il fattore neurotossico incriminato è un polifosfato inorganico comune, che è stato trovato rilasciato sia dagli astrociti del topo che da quelli umani in cellule con una serie di mutazioni legate alla SLA/FTD (tra cui SOD1, TARDBP e C9ORF72).
Il fattore tossico, chiamato poliP, è un biopolimero inorganico onnipresente a carica negativa presente nelle cellule di tutti gli organismi viventi, dai batteri ai mammiferi. Questi polifosfati svolgono numerose funzioni nelle cellule: accumulo di energia, formazione di canali di membrana, controllo dell’attività genica, regolazione degli enzimi e risposta allo stress.
“La più grande sorpresa del nostro studio è che il fattore tossico non è una proteina o un peptide nuovo o raro, ma piuttosto una molecola inorganica molto semplice che si trova in ogni tipo di cellula testata in natura e conservata in oltre 3 miliardi di anni di evoluzione“, ha affermato il Dottor van Zundert, autore corrispondente dello studio.
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Un risultato importante della ricerca è che i campioni di liquido cerebrospinale umano da casi familiari e sporadici di SLA hanno rivelato un aumento delle concentrazioni di poliP.
“Lo studio mostra che l’esposizione dei neuroni del midollo spinale a poliP ha riprodotto gli effetti tossici dei mezzi provenienti dalle colture di astrociti della SLA, causando ipereccitabilità, aumento del flusso di Ca2+ nei neuroni e aumento della morte dei motoneuroni”, ha affermato van Zundert.
Inoltre, van Zundert, Brown e colleghi hanno scoperto che i motoneuroni possono essere salvati dalla tossicità degli astrociti riducendo i livelli di poliP.
“I nostri risultati incoraggiano fortemente l’idea che la riduzione dei livelli di poliP extracellulare possa essere una strategia terapeutica innovativa per diversi tipi di SLA/FTD”, ha affermato van Zundert.
Come borsista post-dottorato nel laboratorio di Brown nel 2008, van Zundert ha scoperto che l’aumento dell’eccitabilità elettrica dei motoneuroni è una caratteristica fondamentale nei modelli murini di SLA. van Zundert ha iniziato a considerare i poliP come una causa candidata di ipereccitabilità nel 2014, quando è stato riferito che questa molecola può agire come un trasmettitore gliale che media le comunicazioni tra astrociti e neuroni.
SLA e FTD sono malattie devastanti e incurabili. La SLA è una malattia neurodegenerativa progressiva che comporta la perdita dei motoneuroni che controllano i muscoli volontari. Circa il 10 per cento della SLA è familiare, ereditato dai genitori di una persona, ed è causato da una mutazione genetica nel DNA di un paziente. Il restante 90% dei casi è classificato come sporadico e si verifica in casi senza storia familiare di malattia. Si stima che a circa 6.000 persone negli Stati Uniti venga diagnosticata la SLA ogni anno.
Allo stesso modo, la FTD, originariamente chiamata morbo di Pick, è tra le forme più comuni di demenza a esordio precoce, seconda solo al morbo di Alzheimer. La FTD è causata dalla perdita di neuroni nei lobi frontali o temporali.
Fonte: Neuron