(SM-Immagine: illustrazione della struttura complessa di S1P1, siponimod e della proteina Gi. La struttura fornisce informazioni su come il farmaco attiva il recettore. Credito: Dr. Xin-Yun Huang).
I ricercatori del Weill Cornell Medicine e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center hanno scoperto come un farmaco per la sclerosi multipla interagisce con i suoi bersagli, una scoperta che potrebbe aprire la strada a trattamenti migliori.
Lo studio, pubblicato l’8 febbraio su Nature Communications, descrive in dettaglio la struttura molecolare precisa del farmaco per la sclerosi multipla Siponimod mentre interagisce con il suo bersaglio, il recettore S1P umano 1 (S1P1) e i recettori fuori bersaglio, utilizzando una microscopia elettronica all’avanguardia tecnica chiamata cryo-EM.
“Questa scoperta ci aiuterà a migliorare i farmaci per la sclerosi multipla e a ridurne gli effetti collaterali“, ha affermato il co-autore senior dello studio, il Dottor Xin-Yun Huang, Professore di fisiologia e biofisica alla Weill Cornell Medicine.
Nei pazienti con sclerosi multipla, le cellule immunitarie chiamate linfociti attaccano e distruggono la guaina protettiva attorno alle cellule nervose, causando sintomi neurologici progressivi. Gli scienziati hanno sviluppato farmaci immunosoppressori che bloccano il rilascio di questi linfociti dai linfonodi legandosi ai recettori S1P1. Ma la versione di prima generazione di questi farmaci potrebbe anche legarsi ai recettori correlati tra cui S1P3, causando effetti collaterali indesiderati tra cui un ritmo cardiaco anormale. Per affrontare questo problema, gli scienziati hanno creato farmaci di nuova generazione come il Siponimod che si legano in modo più selettivo a S1P1 e un altro recettore chiamato S1P5. Ma questo non ha eliminato tutti gli effetti collaterali indesiderati.
Il nuovo studio, co-guidato dal Dottor Shian Liu, ricercatore associato presso Weill Cornell Medicine, e Navid Paknejad, uno studente laureato al Memorial Sloan Kettering, rivela come Siponimod si lega a questi due recettori. Gli scienziati possono utilizzare queste informazioni per modificare il farmaco per aiutarlo ad attaccarsi più strettamente al suo bersaglio (S1P1) e con meno probabilità di legarsi con il bersaglio non intenzionale (S1P5), riducendo il rischio di effetti collaterali.
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“Questa nuova informazione strutturale ci aiuterà a sviluppare la prossima generazione di farmaci per la sclerosi multipla”, ha detto il Dottor Huang.
Lo studio aiuta anche a spiegare come i lipidi presenti in natura possono regolare il sistema immunitario, il sistema nervoso e la funzione polmonare. Il team ha scoperto che lipidi quasi identici chiamati sfingosina 1-fosfato e acido lisofosfatidico assumevano forme molto diverse quando si legavano ai loro recettori bersaglio .
“I lipidi sono molecole altamente plastiche e le strutture rivelano come i recettori sfruttano le sottili differenze nelle strutture lipidiche per discriminarle”, ha affermato il co-autore senior Dr. Richard Hite, biologo strutturale al Memorial Sloan Kettering e assistente Professore di biochimica e biologia strutturale e programmi di fisiologia, biofisica e biologia dei sistemi presso la Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences.
“Questo spiega come i lipidi possono svolgere ruoli molto diversi nel corpo anche se le loro strutture chimiche sono molto simili“, ha detto il Dottor Huang.
La scoperta mette in evidenza l’importanza di progettare attentamente farmaci a base di lipidi per evitare che manchino i loro bersagli. “Dobbiamo creare farmaci a base di lipidi che siano molto specifici per ridurre il rischio di effetti collaterali”, ha affermato il ricercatore.
Queste nuove intuizioni possono aiutare gli scienziati a sviluppare trattamenti migliori per altre malattie autoimmuni come la malattia infiammatoria intestinale, la psoriasi e il lupus sistemico. Potrebbero anche aiutare gli scienziati a creare terapie a base di lipidi per condizioni che colpiscono il cervello o i polmoni. Ad esempio, il Dottor Huang ha osservato che attualmente ci sono farmaci a base di lipidi negli studi clinici per ridurre l’irrigidimento polmonare nei pazienti con COVID-19.
Fonte:Nature
