(Malattie bneurodegenerative-Immagine:un frammento chiave della proteina TMEM106B, di cui sono mostrati diversi modelli atomici, può accumularsi in tipi di fibrille singole o gemellate. Credito: Andrew Chang e Anthony Fitzpatrick / Zuckerman Institute della Columbia University / Cell).
Nelle cellule di un cervello affetto dal morbo di Alzheimer troverai minuscoli grumi di proteine che sembrano sospetti. Fin dagli anni ’80, quando i neuroscienziati hanno iniziato a identificare questi grovigli proteici, i ricercatori hanno scoperto che altre malattie neurodegenerative hanno le proprie firme proteiche aggrovigliate.
“Ognuna di queste malattie ha un groviglio proteico unico, o fibrilla, ad esso associato”, ha affermato Anthony Fitzpatrick, Ph.D., ricercatore principale presso lo Zuckerman Institute della Columbia. “Queste proteine associate alle malattie hanno le loro forme e comportamenti”, ha aggiunto il Dottor Fitzpatrick, anche assistente professore di biochimica e biofisica molecolare presso l’Irving Medical Center della Columbia University e membro del Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain della Columbia.
Pubblicata oggi su Cell, la ricerca del Dr. Fitzpatrick e di un team internazionale di 22 collaboratori rivela una nuova fibrilla nei cervelli malati, quella formata da una proteina normalmente impegnata a pulire le cellule.
“Abbiamo un risultato sorprendente e provocatorio che speriamo possa avere qualche attinenza con la gestione delle malattie neurodegenerative”, ha detto lo studente universitario Andrew Chang, co-primo autore dell’articolo nel laboratorio Fitzpatrick. I ricercatori di farmaci candidati per il trattamento delle malattie neurodegenerative hanno perseguito a lungo le proteine che formano grovigli come bersagli per nuovi farmaci, ma questa ricerca finora ha prodotto risultati in gran parte deludenti.
Le malattie associate alle fibrille, alcune comuni e altre rare, colpiscono collettivamente milioni di persone in tutto il mondo. La loro incidenza è destinata ad aumentare man mano che la popolazione cresce e le persone vivono più a lungo. Districare cosa sta succedendo in queste malattie neurodegenerative ha un aspetto personale per il Dottor Fitzpatrick: ha perso uno zio a causa di una di queste malattie, la paralisi sopranucleare progressiva (PSP).
“Abbiamo scoperto che una proteina chiamata TMEM106B può formare fibrille e questo comportamento non era noto prima“, ha affermato Xinyu Xiang, ex membro del laboratorio Fitzpatrick presso lo Zuckerman Institute e ora studente laureato presso il Dipartimento di Biologia Strutturale della Stanford University. “Questa proteina è un componente fondamentale dei lisosomi e degli endosomi, che sono organelli che ripuliscono la spazzatura che si accumula nelle nostre cellule quando invecchiamo”.
Normalmente, le molecole di TMEM106B attraversano le membrane di quegli organelli di gestione dei rifiuti. In un’impresa di investigazione di laboratorio, il team di Fitzpatrick ha scoperto che le molecole di TMEM106B possono dividersi in due frammenti. I frammenti all’interno degli organelli possono quindi autoassemblarsi in quelle che i ricercatori sospettano potrebbero essere fibrille presenti nelle cellule malate.
Per fare questa scoperta, i ricercatori hanno prima estratto le proteine dal tessuto cerebrale donato da 11 pazienti che erano morti a causa di tre malattie neurodegenerative associate a proteine mal ripiegate: PSP, demenza con corpi di Lewy (DLB) e degenerazione lobare frontotemporale (FTLD). La FTLD è la forma più diffusa di demenza per le persone di età inferiore ai 60 anni.
“È così motivante ricordare che l’unico modo in cui possiamo fare questa ricerca è grazie alle persone che hanno generosamente donato il loro cervello”, ha detto Marija Simjanoska, una co-prima autrice e una delle tre studentesse che lavorano al progetto.
Il co-autore Ian Mackenzie, MD, dell’Università della British Columbia e i coautori Dennis Dickson, MD e Leonard Pertrocelli, Ph.D., della Mayo Clinic in Florida, hanno contribuito a questa preziosa risorsa di ricerca. Tra i co-autori corrispondenti del documento c’è Michael Stowell, Ph.D., dell’Università del Colorado, Boulder. A completare il team di 23 membri ci sono ricercatori di diverse altre istituzioni, di cui tre in Belgio.
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Con un microscopio elettronico criogenico di livello mondiale (crio-EM), il team ha scattato istantanee di singole molecole proteiche da molte angolazioni diverse. Da queste, i ricercatori hanno costruito modelli tridimensionali della proteina in dettaglio atomico. Questi modelli, a loro volta, hanno aiutato i ricercatori a identificare TMEM106B formulando ipotesi plausibili sull’esatta sequenza degli elementi costitutivi dell’amminoacido della proteina. Proprio nel modo in cui le lettere si uniscono in parole con significati specifici, diverse molecole di aminoacidi si accumulano nelle proteine, ognuna con la propria forma e funzione.
I ricercatori si aspettavano pienamente che una delle proteine che formano le fibrille, come la proteina tau nell’Alzheimer, finisse per corrispondere ai modelli dei dati crio-EM. Invece, l’esercizio di abbinamento, che ha comportato la ricerca in un enorme database di sequenze proteiche, ha prodotto un risultato sbalorditivo.
I ricercatori hanno scoperto che la misteriosa proteina corrispondeva a un frammento di 135 amminoacidi di TMEM106B. Questa è stata una rivelazione entusiasmante perché questa stessa proteina è stata identificata più di un decennio fa in un’ampia ricerca di geni potenzialmente associati all’FTLD.
Finora, i dati in mano mostrano solo che le fibrille TMEM106B sono presenti nel tessuto cerebrale malato, non che le fibrille causano le malattie. Tuttavia, sottolinea il Dott. Fitzpatrick, la prevalenza delle fibrille TMEM106B nei tessuti di diverse malattie cerebrali, combinata con il posto normale della proteina nei lisosomi e negli endosomi, indica un possibile ruolo patogeno.
Nel loro articolo pubblicato su Cell, i ricercatori ipotizzano che la formazione di fibrille TMEM106B interrompa la funzione del lisosoma che, a sua volta, promuove la formazione di fibrille fatte di altre proteine che formano le fibrille conosciute. Questi malfunzionamenti potrebbero uccidere le cellule cerebrali, portando a demenza, problemi di movimento, patologie del linguaggio e altri sintomi di Alzheimer, PSP, FTLD e altre malattie del cervello con grovigli proteici rivelatori.
“Ora abbiamo un nuovo vantaggio promettente”, ha affermato il Dottor Fitzpatrick. “Potrebbe indicare un filo conduttore che collega una serie di malattie neurodegenerative e potrebbe aprire la strada a nuovi interventi”.
Fonte:Cell
