Mieloma multiplo: trovato nuovo efficace bersaglio anticorpale

(Mieloma-Immagine Credit Public Domain).

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore in gran parte incurabile delle plasmacellule con una prognosi estremamente sfavorevole. Tuttavia, ricercatori giapponesi hanno recentemente scoperto che un componente comune dei trasportatori di amminoacidi, la catena pesante CD98, rappresenta un efficace bersaglio anticorpale monoclonale nel trattamento del MM.

In uno studio pubblicato questo mese su Science Translational Medicine, i ricercatori dell’Università di Osaka hanno rivelato un nuovo approccio che prevede uno screening approfondito di cloni di anticorpi monoclonali contro campioni di tumore umano primario. Lo scopo era identificare epitopi conformazionali specifici del cancro su proteine ​​ubiquitarie che non possono essere identificate mediante analisi del trascrittoma o del proteoma.

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Alcuni pazienti con MM mostrano una ricaduta nella malattia spesso a causa di mutazioni che insorgono ed eludono il sistema immunitario, rendendo le cellule tumorali resistenti al trattamento. Sono quindi urgentemente necessari nuovi antigeni bersaglio per sviluppare un approccio multi-mirato che possa aggirare l’evasione immunitaria e quindi evitare la ricaduta della malattia.

Ampi sforzi precedenti si sono concentrati sul target degli antigeni di superficie cellulare specifici del cancro identificati dalle analisi del trascrittoma o del proteoma. Ma questi sforzi potrebbero aver mancato gli epitopi antigenici specifici del cancro formati da modificazioni covalenti ed enzimatiche di proteine ​​(cioè modificazioni post-traduzionali), come la glicosilazione o cambiamenti conformazionali. Per ampliare la ricerca di nuovi antigeni bersaglio, Hasegawa e colleghi hanno eseguito lo screening degli anticorpi monoclonali specifici del cancro e quindi hanno caratterizzato i loro antigeni presentando il ​​bersaglio. “Attraverso lo screening di oltre 10.000 cloni di anticorpi monoclonali allevati contro le cellule MM, abbiamo identificato R8H283, un anticorpo monoclonale che riconosce la proteina della catena pesante CD98, che fa parte di un trasportatore di amminoacidi. Nonostante la catena pesante CD98 sia presente su tutte le cellule, l’anticorpo si lega solo alle cellule MM. Questa selettività può riflettere i diversi modelli di glicosilazione tra cellule normali e cellule MM“, spiega Kana Hasegawa, autrice principale dello studio.

Un’analisi approfondita dell’anticorpo R8H283 ha rivelato un legame specifico agli eterodimeri CD98, non ai monomeri a catena pesante CD98. I complessi eterodimerici, comprendenti la catena pesante e la catena leggera CD98, modulano l’assorbimento degli aminoacidi per la produzione di immunoglobuline. “È interessante notare che le glicoforme della catena pesante CD98 negli eterodimeri presenti sui leucociti normali erano distinte da quelle presenti sulle cellule MM, il che riteniamo spieghi la mancanza di reattività R8H283 ai leucociti normali”, spiega Naoki Hosen, autore senior. “Questo è significativo perché significa che l’anticorpo R8H283 può esercitare effetti anti-MM senza danneggiare le normali cellule ospiti“.

Per valutare l’efficacia dell’anticorpo R8H283 in un modello animale, i ricercatori hanno utilizzato un modello di xenotrapianto MM murino. Hanno scoperto che le iniezioni di R8H283 prolungavano la sopravvivenza dei topi. Ciò ha confermato che R8H283 è un candidato per la terapia a base di anticorpi monoclonali per il mieloma multiplo.

Presi insieme, questi risultati evidenziano un approccio efficace mediante il quale gli epitopi conformazionali specifici del cancro su proteine ​​ampiamente espresse, che non possono essere rilevati dalle analisi del trascrittoma o del proteoma, possono essere identificati tramite lo screening di campioni di tumore primario. Questa metodologia può essere utile per ampliare la gamma di antigeni di superficie specifici per il cancro disponibili per lo sviluppo futuro di farmaci.