(Dermatite-Immagine Credit Public Domain).
La dermatite, una condizione cutanea comune che colpisce sia i bambini che gli adulti, è spesso considerata una malattia infiammatoria che deriva da un’interruzione della funzione barriera della pelle. Ora un nuovo studio individua una cascata di segnali infiammatori che precede la comparsa di ulcere cutanee, facendo luce sulle prime fasi della condizione e identificando potenziali nuovi bersagli molecolari per l’intervento terapeutico.
Il lavoro, pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine, è stato il risultato di una collaborazione tra scuole e istituzioni, tra i ricercatori della School of Dental Medicine e della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, l’Oak Ridge National Laboratory e l’Università di Tennessee .
Secondo i ricercatori della School of Medicine, della Perelman School of Medicine e dell’Oak Ridge National Laboratory, le nuove scoperte sulla dermatite atopica rivelano una cascata infiammatoria che si sviluppa all’inizio dello sviluppo della malattia. Credito immagine: per gentile concessione di Kang Ko
Afferma Dana Graves, un’autrice co-corrispondente sull’articolo e Prof.ssa e vice Preside per la ricerca e borsa di studio presso Penn Dental Medicine: “Senza questa collaborazione interdisciplinare, quella scoperta iniziale non sarebbe stata possibile”.
John Seykora, un autore corrispondente e Prof. di dermatologia alla Perelman School of Medicine, sostiene questa osservazione. “Questo studio mostra uno dei vantaggi di far parte di un’Università con esperti in tutti i campi”, afferma. “I nostri colleghi della scuola di odontoiatria hanno sviluppato un topo che manifestava un particolare fenotipo della pelle e la domanda era: cos’è questa condizione e somiglia a qualche malattia che potremmo conoscere? E alla fine ha fornito alcune nuove intuizioni su una condizione della pelle molto comune negli esseri umani”.
Il lavoro è iniziato nel laboratorio di Graves, con Kang Ko, allora studente del programma Doctor of Science in Dentistry e ora assistente Professore di medicina dentale della Penn, che ha condotto un’esplorazione del ruolo della segnalazione infiammatoria nella guarigione delle fratture ossee nel diabete. Un focus era sul fattore nucleare kappa-B (NF-kB), un regolatore principale delle risposte infiammatorie. Come parte di quel lavoro, Ko, Graves e colleghi hanno sviluppato un modello murino privo di un attivatore della segnalazione NF-kB, IKKB.
I ricercatori hanno notato che questi animali hanno sviluppato lesioni cutanee quando sono diventati giovani adulti. “Questo è stato interessante per noi perché queste ulcerazioni sembravano un evento infiammatorio, ma avevamo effettivamente disattivato l’attività di NF-kB, che dovrebbe ridurre l’infiammazione”, afferma Graves. “Quindi questo era un paradosso”.
Per capire meglio cosa stava guidando questa risposta, i ricercatori hanno cercato le varie esperienze di studio nelle malattie della pelle. “Come persona che studia ossa e biologia orale, l’argomento della dermatologia era ovviamente un po’ diverso”, afferma Ko.
Ko e Graves sapevano di Seykora da un discorso che aveva tenuto sulla fenomica cutanea e sul nucleo trascrittomico, che dirige parte del Penn’s Skin Biology and Diseases Research Center con sede in dermatologia. Quando Seykora e colleghi hanno esaminato i topi, hanno notato diverse caratteristiche abbastanza simili alla dermatite atopica, “sebbene nella versione del topo”, dice.
In particolare, i ricercatori hanno notato un ispessimento della pelle e un’infiltrazione di alcuni tipi di globuli bianchi che si osservano anche nella dermatite atopica umana. Approfondendo il modo in cui la perdita di IKKB stava determinando questi effetti, il team ha eseguito l’analisi dell’RNA unicellulare, una tecnica che fornisce una lettura di quali trascrizioni di RNA sono presenti nelle singole cellule. Hanno quindi collaborato con gli esperti di biologia dei sistemi computazionali Daniel Jacobson dell’Oak Ridge National Laboratory e il suo studente Jean Merlet dell’Università del Tennessee che, insieme ad altri studenti nel laboratorio di Jacobson, aveva sviluppato un nuovo metodo basato sull’IA spiegabile per analizzare i dati di sequenziamento dell’RNA unicellulare. Insieme, il team ha scoperto che il tipo di cellula che sembrava responsabile di questi effetti erano i fibroblasti, un componente importante dello strato del derma della pelle e in genere pensato per supportare l’integrità strutturale della pelle.
“Siamo entusiasti del fatto che questi nuovi metodi che abbiamo sviluppato per l’analisi RNA-seq unicellulare abbiano portato alla scoperta di una biologia così eccitante che implica l’importante ruolo che NF-kB svolge nei fibroblasti nel contesto della dermatite atopica”, afferma Jacobson. “Riteniamo che questo tipo di collaborazione transdisciplinare sia fondamentale per risolvere i problemi impegnativi che dobbiamo affrontare nei sistemi biologici complessi”.
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Sebbene NF-kB in genere promuova l’infiammazione, qui, la diminuzione dell’attività di NF-kB stava paradossalmente portando al reclutamento di cellule immunitarie e all’infiammazione associata. I dati dell’analisi dell’RNA unicellulare del team hanno indicato un fattore di trascrizione proteica chiamato CEBPB come fortemente attivato nei fibroblasti privi di IKKB. Anche CCL11 era altamente attivo in questi fibroblasti. Conosciuto anche come eotassina, CCL11 è una molecola di segnalazione che promuove l’infiammazione reclutando una classe di globuli bianchi chiamati eosinofili nella sua posizione.
“Abbiamo elaborato il meccanismo nel topo”, dice Seykora, “quindi abbiamo mostrato che gran parte di esso si applicava anche ai tessuti umani”.
Quando i ricercatori hanno confrontato ciò che avevano visto nelle cellule del topo con campioni di pelle di persone con dermatite atopica, hanno trovato modelli simili; CCL11 e CEBPB sono stati entrambi trovati a livelli più elevati nella pelle colpita rispetto a quella non affetta. Hanno anche condotto esperimenti paralleli sui fibroblasti della pelle umana, utilizzando un inibitore dell’IKKB, e hanno osservato che i livelli di CCL11 sono aumentati notevolmente.
Tornando al modello murino, i ricercatori hanno scoperto che l’introduzione di un anticorpo monoclonale contro CCL11 ha attenuato la risposta infiammatoria che avevano inizialmente visto negli animali privi di IKKB, suggerendo che questo percorso potrebbe essere uno su cui mirare per ridurre l’infiammazione associata alla dermatite atopica.
Non solo il lavoro indica un nuovo approccio allo sviluppo terapeutico per la dermatite atopica, ma i ricercatori affermano che sottolinea una crescente comprensione del fatto che i fibroblasti svolgono ruoli importanti nei processi immunitari della pelle.
“Una scoperta importante del nostro studio è stata che i fibroblasti possono modulare le cellule immunitarie”, afferma Ko. “I nostri risultati, insieme ai recenti rapporti su altre condizioni infiammatorie, indicano che i fibroblasti sono importanti regolatori dei globuli bianchi”.
La dermatite atopica è una malattia che emerge tipicamente durante l’infanzia, manifestandosi spesso insieme all’asma. In effetti, anche nei topi, le anomalie di segnalazione osservate dai ricercatori si sono verificate in un periodo corrispondente all'”infanzia” dell’animale. I risultati del gruppo suggeriscono che i fibroblasti possono essere coinvolti durante questo periodo nell’aiutare a stabilire un’adeguata segnalazione immunitaria nella pelle.
“Abbiamo visto NF-kB come un fattore che stimola l’infiammazione, ma potrebbe essere che, durante lo sviluppo, la sua attivazione potrebbe essere importante per mantenere l’omeostasi”, afferma Graves.
Nella ricerca di follow-up, Graves, Ko, Seykora e Jacobson stanno continuando la loro collaborazione, cercando di esplorare ulteriormente la segnalazione di NF-kB nei fibroblasti.
“Il nostro obiettivo è perfezionare ulteriormente questi studi ed estenderli”, afferma Seykora. “Se tutto ciò dovesse essere confermato, allora forse possiamo prendere di mira alcuni di questi percorsi con nuovi trattamenti”.
Fonte: Università della Pennsylvania
