(Leucemia-Immagine: astratto grafico. Credito: DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110197).
La leucemia mieloide acuta, che colpisce le cellule del sangue e del midollo osseo, è una forma di cancro particolarmente pericolosa. Più della metà dei pazienti di età inferiore ai 60 anni muore. Questa percentuale sale all’85% per i pazienti sopra i 60 anni. Un team dell’Università di Ginevra (UNIGE), in Svizzera e dell’Inserm, in Francia, ha identificato un meccanismo precedentemente sconosciuto che potrebbe portare allo sviluppo di nuove terapie.
L’attivazione selettiva di AMPK, un enzima chiave nel bilancio energetico delle cellule tumorali, porterebbe infatti alla loro morte innescando la risposta allo stress delle cellule. Inoltre, gli scienziati hanno sfruttato con successo questo divario energetico in un modello animale della malattia: una combinazione di due farmaci, uno dei quali è già sul mercato, ha effettivamente mostrato risultati promettenti. Tuttavia, la loro efficacia deve ancora essere confermata sulle cellule staminali leucemiche, che hanno la capacità di sfuggire a molti trattamenti per riavviare la crescita del tumore.
Questi risultati sono stati pubblicati in Cell Reports.
Jérôme Tamburini, Professore associato al Dipartimento di Medicina e al Centro di Ricerca Traslazionale in Oncoematologia (CRTOH) della Facoltà di Medicina dell’UNIGE e allo Swiss Cancer Centre Léman (SCCL) e Professore all’Université de Paris, sta lavorando su i meccanismi energetici delle cellule tumoralinella leucemia mieloide acuta. Il ricercatore è particolarmente interessante ad una via di segnale cellulare chiamata AMPK. “AMPK è il principale rivelatore del livello di energia delle cellule“, spiega Jérôme Tamburini. “Questo percorso si attiva quando l’energia è carente e avvia la degradazione di alcuni nutrienti per produrre l’energia necessaria, un processo chiamato catabolismo. Poiché senza energia, nessuna cellula può sopravvivere, sarebbe possibile manipolare selettivamente questo meccanismo nelle cellule tumorali per causare la loro distruzione, preservando le cellule sane?”.
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Nel 2015, Jérôme Tamburini e i suoi colleghi dell’ Inserm a Parigi hanno partecipato allo sviluppo con il laboratorio GlaxoSmithKline (GSK), di un componente farmacologico, il GSK621, che si è rivelato un ottimo attivatore di AMPK in vitro. “Dopo questa prima dimostrazione di principio, abbiamo dovuto decifrare i meccanismi biochimici all’opera per comprenderli nel dettaglio e in particolare quali vie cellulari attivassero GSK621 nelle cellule leucemiche, il primo passo per sperare di sfruttare questo fenomeno a fini terapeutici “, spiega Jérôme Tamburini.
Un’efficace combinazione di due farmaci
Il primo passo è stato eseguire un’analisi dell’espressione genica delle cellule tumorali umane, che ha identificato un enzima, PERK, particolarmente attivato in risposta alla presenza di GSK621. Questo è un elemento chiave nella risposta allo stress del reticolo endoplasmatico, una struttura intracellulare specializzata nel metabolismo di proteine e lipidi. “L’attivazione di AMPK innesca quindi l’attivazione di PERK, seguita da una catena di reazioni che portano all’apoptosi, la morte programmata della cellula”, spiega Jérôme Tamburini. “Inoltre, l’attivazione di AMPK da parte di GSK621 sensibilizza le cellule agli effetti di un altro farmaco, il Venetoclax, che ora è ampiamente utilizzato per trattare la leucemia mieloide acuta, sebbene con efficacia limitata se usato da solo“.
Gli scienziati hanno quindi combinato i due farmaci nei topi portatori di cellule tumorali umane e hanno scoperto che questa combinazione controllava lo sviluppo del tumore in modo molto più efficace rispetto alla monoterapia. Sebbene GSK621 non sia stato progettato per essere un farmaco, altri prodotti sono attualmente in fase di sperimentazione clinica per combattere le malattie metaboliche, che attivano il percorso AMPK. “La comprensione del meccanismo coinvolto ha portato alla luce potenziali bersagli terapeutici prima sconosciuti”, spiega Jérôme Tamburini. “Ora siamo in grado di esaminare tutti i farmaci noti per avere un effetto su questi percorsi e determinare quali combinazioni sarebbero le più efficaci”.
E le cellule staminali leucemiche?
Le cellule staminali leucemiche consistono in una piccola popolazione di cellule all’interno del tumore che possono essere rilevate solo dalla loro capacità di diffondere nuovamente il tumore dopo un trattamento inizialmente di successo. Sono la principale causa di ricaduta e sono sensibili a pochissime delle terapie solitamente utilizzate nella leucemia. Inoltre, mancano ancora prove per determinare l’effetto che l’attivazione massiccia di AMPK avrebbe su di esse. “Prima di testare le combinazioni di farmaci che prendono di mira questo meccanismo AMPK/PERK negli esseri umani, dobbiamo determinare il loro effetto sulle cellule staminali leucemiche“, concludono gli autori.
Fonte:Cell Reports
