Glioma: identificato un nuovo obiettivo per il trattamento

(Glioma-Immagine: risonanza magnetica di un glioma diffuso della linea mediana. Credito: Dr. Jeremy Jones, radiopaedia.org. Dal caso rID: 68487).

Più bambini muoiono di tumori cerebrali rispetto a qualsiasi altro tipo di cancro. I gliomi diffusi della linea mediana (DMG) sono un tipo particolarmente mortale di cancro e sono difficili da trattare con farmaci o interventi chirurgici perché si trovano in una parte importante del cervello che controlla la respirazione, la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna e il movimento. Ora, i ricercatori hanno chiarito il ruolo di un gene chiave legato alla crescita del tumore DMG, che potrebbe aiutare  nello sviluppo di trattamenti migliori.

In uno studio pubblicato su Nature Communications, i ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute, del Broad Institute del MIT e di Harvard, dell’Università di Cincinnati e altri, hanno studiato le mutazioni genetiche chiave precedentemente identificate nei DMG e hanno scoperto che non solo contribuiscono alla resistenza al trattamento con radiazioni, ma aiutano anche a formare nuovi tumori. I risultati confermano che PPM1D è un driver genetico chiave del glioma e un promettente bersaglio farmacologico.

“Il nostro obiettivo è essere in grado di trovare non solo ciò che causa la crescita dei tumori, ma poi capire come disattivarlo con i trattamenti“, ha affermato Pratiti (Mimi) Bandopadhayay, co-autore senior dello studio, neuro pediatrico-oncologo presso il Dana-Farber Cancer Institute, assistente Professore presso la Harvard Medical School e membro associato presso il Broad Institute.

Meccanismo di mutazione

Ricerche precedenti hanno dimostrato che le mutazioni nel gene PPM1D sono presenti in un sottoinsieme di tutti i gliomi, portando alcuni ricercatori a concentrarsi sull’apprendimento del modo in cui le mutazioni guidano la resistenza alle radiazioni. Tuttavia, fino ad ora, gli scienziati non sapevano come queste mutazioni contribuiscano alla formazione, alla crescita e alla proliferazione del tumore.

Il team di Bandopadhayay, in collaborazione con un team internazionale tra cui Timothy Phoenix dell’Università di Cincinnati e Zach Reitman della Duke University, ha scoperto che queste mutazioni nel gene PPM1D, che risultano in una versione ridotta della proteina, causano la formazione di nuovi tumori nelle cellule e modelli murini di DMG. Quando i ricercatori hanno disabilitato il gene PPM1D, le cellule tumorali sono morte.

Il team ha anche scoperto che le mutazioni PPM1D stimolano lo sviluppo del glioma, interrompendo il percorso di p53, che sopprime la crescita del tumore. “Questo percorso è una delle più grandi reti di sicurezza che hanno le cellule, quindi è anche una delle prime cose di cui i tumori cercano di sbarazzarsi“, ha detto Bandopadhayay.

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Lavorando con gli scienziati nella Proteomics Platform e Genetic Perturbation Platform di Broad, il team ha confermato che le mutazioni che troncano PPM1D interrompono il percorso di p53 perturbando altri percorsi a valle di p53.

Precedenti studi hanno suggerito che PPM1D mutata interrompe il percorso di p53 stabilizzando una proteina chiamata MDM2, consentendole di sopprimere il percorso di p53. I ricercatori hanno utilizzato gli schermi CRISPR per confermare gli effetti di PPM1D su MDM2.

Per studiare un potenziale nuovo farmaco, il team ha trattato cellule derivate da biopsie DMG con inibitori di MDM2. I ricercatori hanno scoperto che le cellule trattate sono morte, suggerendo che gli inibitori dell’MDM2 potrebbero potenzialmente trattare il glioma. “Ovviamente siamo interessati a trovare un inibitore della PPM1D stessa, ma anche avere altri farmaci efficaci come gli inibitori dell’MDM2 sarà utile. Ora stiamo esplorando ulteriormente come potremmo potenzialmente applicare gli inibitori dell’MDM2 nella clinica“, ha affermato Prasidda Khadka, primo autore dello studio e un recente dottorato di ricerca presso la Harvard Medical School, laureato nel laboratorio di Bandopadhayay.

“Il nostro obiettivo è essere in grado di trovare non solo ciò che provoca la crescita dei tumori, ma anche come possiamo disattivarlo con nuovi trattamenti”, ha affermato Bandopadhayay. “Siamo entusiasti di questo studio perché conferma molto di ciò che era già noto sulle mutazioni e ci fornisce indizi su come possiamo iniziare a prendere di mira questa particolare mutazione nei pazienti”.

Fonte:Nature