Aneurisma dell’aorta addominale: scoperte le basi meccaniche

(Aneurisma dell’aorta addominale-Immagine Credito: Shutterstock).

L’aneurisma dell’aorta addominale (AAA) è una malattia vascolare complessa e pericolosa per la vita con un’elevata incidenza in tutto il mondo. Definita “l’assassino silenzioso”, la maggior parte degli AAA sono asintomatici, spesso non vengono rilevati fino alla rottura e coinvolgono una serie poco conosciuta di eventi meccanici e biochimici.

Studi epidemiologici hanno stabilito associazioni sia tra aneurisma dell’aorta addominale e infiammazione vascolare che tra aneurisma e l’aumento della rigidità vascolare. Che quest’ultimo sia concomitante con l’invecchiamento spiega, in parte, perché l’AAA colpisce quasi esclusivamente le persone di età superiore ai 65 anni.

L’evidenza suggerisce che l’acclimatazione anormale delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) alle perturbazioni biomeccaniche, come l’aumento dello stress circonferenziale nell’ipertensione, può stimolare lo sviluppo dell’aneurisma dell’orta addominale. Tuttavia, vi è una scarsa conoscenza dei driver molecolari dei comportamenti meccanobiologici alterati della VSMC. La loro comprensione potrebbe fornire segnali mirati promettenti che potrebbero reprimere la progressione dell’AAA e limitare gli incidenti di rottura.

Ora, i ricercatori della NYU Tandon e della NYU Langone hanno dimostrato cambiamenti meccanobiologici in VSMC e identificato un canale ionico chiave che è coinvolto nello sviluppo dell’aneurisma dell’aorta addominale. In un nuovo studio, pubblicato su Nature Communications, i riucercatori descrivono i mezzi con cui VSMC adotta gradualmente uno stato solido sovraregolando il reticolante del citoscheletro, l’α-actinina2, che alimenta il canale ionico meccanosensibile Piezo1.

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“Il nostro team ha utilizzato l’ingegneria biomeccanica per studiare la patologia dell’aneurisma”, ha spiegato Chen. “In contrasto con l’ampio studio delle proprietà della parete dell’aorta, abbiamo esplorato come la sensibilità meccanica di una cellula, o ‘meccanosensazione’ agli stimoli meccanici, presenti una prospettiva innovativa nel rivelare la patogenesi della malattia e i meccanismi della progressione”.

Spiegano gli autori:

“L’aneurisma dell’aorta addominale (AAA) è una malattia vascolare complessa e letale con un’elevata incidenza in tutto il mondo. Le prime fasi dell’esordio della malattia sono caratterizzate da un allargamento del diametro aortico che implica un’infiammazione vascolare e un intricato danno alla matrice extracellulare (ECM). Nonostante gli sforzi di ricerca cumulativi che hanno smascherato i segnali patologici che contribuiscono allo sviluppo dell’AAA, i meccanismi alla base della progressione dell’AAA e i fattori che alimentano ulteriormente il danno dell’ECM sono poco conosciuti. Le cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) sono regolatori chiave della composizione della rete ECM e la loro posizione strategica all’interno della parete vascolare suggerisce che potrebbero fungere da reostati meccanici spaziotemporali. Tuttavia, il modo in cui la meccanosensazione di VSMC viene alterata all’interno della sagoma deformata di AAA è mal definito.

È stato dimostrato che le mutazioni ereditarie dei geni che controllano la funzione contrattile del citoscheletro VSMC (CSK) e la meccanosensazione causano l’aneurisma dell’aorta toracica (TAA). L’evidenza suggerisce che l’acclimatazione anormale di VSMC alle perturbazioni biomeccaniche, come l’aumento dello stress circonferenziale nell’ipertensione, può stimolare lo sviluppo di AAA. Tuttavia, non sono state esplorate le informazioni 

L’integrità del CSK svolge un ruolo fondamentale nella mediazione delle risposte di meccanotrasduzione a valle attraverso i canali ionici meccanosensibili ^{10 , 11 , 12} . Piezo1, uno di tali sensori meccanici, è posizionato sulla membrana cellulare delle cellule e autorizza l’ingresso di ioni, incluso Ca ²⁺ alla sua attivazione guidata dalla forza meccanica ^{13 , 14 , 15 , 16 , 17} . Inoltre, è stato dimostrato che i canali Piezo1 agiscono come regolatori critici dello sviluppo vascolare ^18 , 19 , della pressione sanguigna ²⁰ e del rimodellamento arterioso dipendente dall’ipertensione ²¹. Tuttavia, il comportamento del canale Piezo1 in VSMC all’interno di un microambiente AAA meccanicamente compromesso non è definito. Oltre agli stimoli meccanici, i segnali molecolari si concentrano all’interno del sacco AAA e potrebbero influire sui segnali di meccanotrasduzione in VSMC. Abbiamo precedentemente dimostrato che le proteine ​​di guida neuronale possono intervenire negli aneurismi aortici ²² . In particolare, abbiamo dimostrato che Netrina-1 è stato rilasciato dai macrofagi transmurali e promosso AAA sostenendo segnali Ca ²⁺ a valle necessari per stimolare la metalloproteinasi MMP3 degradante della matrice in VSMC ²³ . Ciò ha suggerito che l’interruttore proteolitico patologico di VSMC innescato da Netrina-1 in AAA potrebbe essere guidato da alterazioni microscheletriche tramite Piezo1.

Qui, mostriamo che la transizione di VSMC a uno stato meccanicamente più rigido durante lo sviluppo di AAA è guidata da un’elevata proteina di reticolazione CSK, α-actinina2. La perdita di funzione di Netrina-1 ha impedito lo sviluppo di AAA come precedentemente mostrato ²³ e ha alleviato la tensione arteriosa inibendo l’espressione di α-actinina2. Utilizzando un sofisticato sistema micromeccanico basato su pinzette a ultrasuoni, abbiamo catturato sperimentalmente e teoricamente la rigidità dinamica e i profili di meccanosensing alterati di VSMC di nicchia in AAA. Energia meccanica irrigidita alimentata dalla membrana VSMC necessaria per indurre e attivare il Ca ^{2+ meccanoresponsivo}canale Piezo1. L’antagonismo di Piezo1 ha frenato la degradazione della matrice e ha impedito lo sviluppo di AAA. Il nostro studio rivela una connessione molecolare tra meccanosensazione difettosa e rimodellamento vascolare patologico e attribuisce l’iperattivazione di Piezo1 come mediatore critico di questi effetti.

I ricercatori hanno misurato VSMC deforme con un nuovo sistema a ultrasuoni e una tecnica di sequenziamento dell’RNA unicellulare. I loro risultati hanno indicato che Piezo1, regola in modo critico la sensibilità meccanica di VSMC. Hanno anche scoperto che l’inibizione di Piezo1 impedisce ai topi di sviluppare AAA alleviando il rimodellamento vascolare patologico. I risultati hanno concluso che le deviazioni dei comportamenti di meccanosensazione di VSMC sono dannose per l’aneurisma dell’aorta addominale e identificano Piezo1 come un nuovo colpevole dell’ aorta meccanicamente affaticata nella AAA. Ciò potrebbe portare a nuovi approcci per il trattamento di questa devastante malattia cardiovascolare.

Fonte: Nature