(Diabete-Immagine: l’insulina e l’FGF1 regolano entrambi i livelli di zucchero nel sangue utilizzando percorsi indipendenti. Credito: Istituto Salk).
Scoperta una nuova via molecolare che controlla la glicemia, aggirando l’insulino-resistenza nel diabete.
La scoperta dell’insulina 100 anni fa ha aperto una porta che avrebbe portato vita e speranza a milioni di persone con diabete. Da allora, l’insulina, prodotta nel pancreas, è stata considerata il mezzo principale per il trattamento di condizioni caratterizzate da glicemia alta (glucosio), come il diabete. Ora, gli scienziati del Salk INstitute hanno scoperto una seconda molecola, prodotta nel tessuto adiposo, che, come l’insulina, regola anche in modo potente e rapido la glicemia. La scoperta potrebbe portare allo sviluppo di nuove terapie per il trattamento del diabete e getta anche le basi per nuove promettenti strade nella ricerca sul metabolismo.
Lo studio, pubblicato su Cell Metabolism il 4 gennaio 2022, mostra che un ormone chiamato FGF1 regola la glicemia inibendo la disgregazione dei grassi (lipolisi). Come l’insulina, FGF1 controlla la glicemia inibendo la lipolisi, ma i due ormoni lo fanno in modi diversi. È importante sottolineare che questa differenza potrebbe consentire a FGF1 di essere utilizzato per abbassare in modo sicuro e con successo la glicemia nelle persone che soffrono di insulino-resistenza.
“Trovare un secondo ormone che sopprima la lipolisi e abbassi il glucosio è una svolta scientifica”, afferma il co-autore senior e Professor Ronald Evans, titolare della cattedra March of Dimes in Molecular and Developmental Biology. “Abbiamo identificato un nuovo attore nella regolazione della lipolisi dei grassi che ci aiuterà a capire come vengono gestite le riserve di energia nel corpo“.
Quando mangiamo, i grassi ricchi di energia e il glucosio entrano nel flusso sanguigno. L’insulina normalmente trasporta questi nutrienti alle cellule dei muscoli e del tessuto adiposo, dove vengono utilizzati immediatamente o conservati per un uso successivo. Nelle persone con insulino-resistenza, il glucosio non viene rimosso in modo efficiente dal sangue e una lipolisi più elevata aumenta i livelli di acidi grassi. Questi acidi grassi extra accelerano la produzione di glucosio dal fegato, aggravando i già alti livelli di glucosio. Inoltre, gli acidi grassi si accumulano negli organi, esacerbando la resistenza all’insulina, caratteristiche del diabete e dell’obesità.
Da sinistra: Emma Tilley, Kyeongkyu Kim, Ruth T. Yu, Gencer Sancar, Ronald M Evans, Annette R. Atkins e Michael Downes. Credito: Istituto Salk
In precedenza, il laboratorio ha dimostrato che l’iniezione di FGF1 ha ridotto drasticamente la glicemia nei topi e che il trattamento cronico con FGF1 ha alleviato la resistenza all’insulina. Ma come ha funzionato è rimasto un mistero.
Nel lavoro in corso, il team ha studiato i meccanismi alla base di questi fenomeni e il modo in cui erano collegati. In primo luogo, i ricercatori hanno dimostrato che FGF1 sopprime la lipolisi, come fa l’insulina. Poi hanno mostrato che FGF1 regola la produzione di glucosio nel fegato, come fa l’insulina. Queste somiglianze hanno portato il gruppo a chiedersi se FGF1 e insulina utilizzino le stesse vie di segnalazione (comunicazione) per regolare la glicemia.
Era già noto che l’insulina sopprime la lipolisi attraverso la PDE3B, un enzima che avvia una via di segnalazione, quindi il team ha testato una gamma completa di enzimi simili, con PDE3B in cima alla lista. Sono stati sorpresi di scoprire che FGF1 utilizza un percorso diverso: PDE4.
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“Questo meccanismo è fondamentalmente un secondo anello, con tutti i vantaggi di un percorso parallelo. Nell’insulino-resistenza, la segnalazione dell’insulina è compromessa. Tuttavia, con una cascata di segnalazione diversa, se una non funziona, l’altra può funzionare. In questo modo hai ancora il controllo della lipolisi e della regolazione della glicemia”, afferma il primo autore Gencer Sancar, ricercatore post-dottorato nel laboratorio Evans.
Trovare il percorso della PDE4 apre nuove opportunità per la scoperta di farmaci e la ricerca di base incentrata sulla glicemia alta (iperglicemia) e sull’insulino-resistenza. Gli scienziati sono ansiosi di studiare la possibilità di modificare FGF1 per migliorare l’attività della PDE4. Un altro percorso mira a più punti nel percorso di segnalazione prima che PDE4 venga attivato.
“La capacità unica di FGF1 di indurre un abbassamento prolungato del glucosio nei topi diabetici insulino-resistenti è una promettente via terapeutica per i pazienti diabetici. Ci auguriamo che la comprensione di questo percorso porti a trattamenti migliori per i pazienti diabetici”, afferma il co-autore senior Michael Downes, uno scienziato senior del personale del laboratorio Evans. “Ora che abbiamo un nuovo percorso, possiamo capire il suo ruolo nell’omeostasi energetica nel corpo e come manipolarlo”.
Fonte:Cell Metabolism
