(Fibrosi polmonare-Credito immagine: Justine Ross, Medicina del Michigan).
La fibrosi polmonare idiopatica, comunemente indicata anche come IPF, è una malattia devastante caratterizzata da eccessive cicatrici (fibrosi) del tessuto polmonare. Questo reticolo di cicatrici impedisce ai polmoni di funzionare correttamente, rendendo difficile la respirazione.
Sebbene non molto possa migliorare l’IPF (la prognosi a 5 anni è più breve di molti tumori), ci sono cose che la peggiorano, comprese le infezioni respiratorie batteriche. Sebbene i pazienti con IPF siano altamente suscettibili a tali infezioni, ciò che sta alla base di questa suscettibilità è in gran parte sconosciuto.
Un nuovo studio condotto da ricercatori della University of Michigan Medical School fornisce informazioni sull’intersezione tra fibrosi e infezione. Utilizzando un modello murino, i ricercatori mostrano che la fibrosi provoca difetti nella risposta immunitaria innata e, di conseguenza, impedisce la sua capacità di uccidere i batteri problematici. Le loro scoperte offrono una nuova prospettiva sulla relazione tra fibrosi e sistema immunitario e fanno luce sul motivo per cui l’IPF predispone all’infezione batterica.
Modellazione del nesso fibrosi polmonare -infezione
“Questo studio affronta un enigma di lunga data nel campo dell’IPF”, ha affermato Bethany Moore, Ph.D., Presidente del Dipartimento di microbiologia e immunologia presso la University of Michigan Medical School e autrice senior dello studio. Cioè, non è chiaro se i pazienti siano suscettibili alle infezioni perché “la meccanica dei loro polmoni non funziona più, intrappolando così i batteri nel polmone o se c’è un’alterazione nella loro risposta immunitaria”.
La ricerca che affronta questo enigma è scarsa, in parte perché la raccolta di campioni dai polmoni dei pazienti con IPF è impegnativa e può esacerbare la loro malattia. Per aggirare queste limitazioni, i ricercatori di UM hanno utilizzato un modello murino di fibrosi, in cui la malattia è innescata dalla somministrazione di Bleomicina, un farmaco chemioterapico, direttamente nei polmoni dei topi.
“Clinicamente, una delle tossicità limitanti della Bleomicina è che i pazienti svilupperanno cambiamenti fibrotici nei loro polmoni”, ha detto Moore. “Nel nostro modello, utilizziamo questo effetto negativo a nostro vantaggio”.
Danneggiando il tessuto polmonare dei topi, la Bleomicina porta a una ridotta risposta alla guarigione delle ferite e, dopo circa due settimane, alla fibrosi.
Quando si è trattato di esplorare l’intersezione tra IPF e infezione, Helen Warheit-Niemi, una studentessa laureata nel laboratorio di Moore e prima autrice dello studio, ha attinto a diversi studi recenti che collegano specie di batteri Staphylococcus al peggioramento della malattia nei pazienti con IPF. “Lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), in particolare, è una specie che viene spesso identificata nei pazienti con IPF ricoverati in Ospedale con infezioni batteriche, anche se non abbiamo idea del perché”, ha affermato Niemi.
Per esplorare questa domanda, Warheit-Niemi ha sfidato i topi con fibrosi indotta da Bleomicina con MRSA, quindi ha testato la quantità di batteri sopravvissuti nei loro polmoni nel tempo rispetto ai topi sani. In particolare, gli animali con fibrosi avevano concentrazioni polmonari costantemente più elevate di MRSA rispetto ai topi non fibrotici, indicando una ridotta capacità di controllare l’infezione.
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A cosa potrebbe essere dovuto questo difetto?
“È noto che la clearance della MRSA è in gran parte dettata dalle cellule immunitarie innate, in particolare dai neutrofili e dai macrofagi”, ha affermato Warheit-Niemi. “Abbiamo pensato che, dal momento che stiamo vedendo una clearance ridotta nei topi fibrotici, potrebbe essere dovuto a difetti nella risposta immunitaria causata dalla fibrosi”.
A tal fine, quando hanno isolato i macrofagi e le cellule dei neutrofili dai polmoni dei topi fibrotici e hanno testato la loro capacità di uccidere lMRSA in laboratorio, il team ha scoperto che ciascuno era alterato in modi diversi. I neutrofili erano ostacolati nella loro capacità di essere reclutati nel polmone e rilasciare composti che uccidono i batteri, mentre i macrofagi erano difettosi nella loro capacità di inghiottire le cellule batteriche.
Questi risultati suggeriscono che qualcosa nell’ambiente polmonare fibrotico interferisce con la funzione di queste popolazioni cellulari, il che collettivamente porta a un’ampia compromissione della risposta immunitaria innata.
Moore ha affermato: “Molti ricercatori hanno esaminato il modo in cui i macrofagi e i neutrofili contribuiscono alla fibrosi, ma nessuno ha ribaltato la domanda e si è chiesto in che modo la fibrosi influisca sulla capacità dei macrofagi e dei neutrofili di combattere le infezioni. Ecco dove sta il potere di questo studio”.
Difetti oltre il polmone
Sorprendentemente, queste cellule immunitarie funzionalmente difettose non erano localizzate solo nel polmone. Dopo aver esaminato i neutrofili isolati dal midollo osseo di topi fibrotici, Warheit-Niemi scopre che erano ugualmente difettosi nelle loro capacità di combattere MRSA.
“La mia ipotesi è che un segnale dal polmone fibrotico si stia dirigendo verso il midollo osseo e colpendo le cellule che si stanno sviluppando e maturando lì“, ha osservato Warheit-Niemi.
In quanto tale, questo studio è il primo a dimostrare che la fibrosi devasta le cellule immunitarie all’interno del polmone, ma anche che un segnale può attraversare il polmone per causare problemi simili in altre regioni del corpo. Quale sia questo segnale, tuttavia, rimane un mistero. Moore lo considera un punto di partenza chiave per la ricerca futura, in particolare date le sue potenziali applicazioni cliniche.
“Se potessimo identificare questo segnale, potremmo sviluppare una strategia terapeutica per bloccarlo e mantenere le cellule immunitarie dei pazienti con IPF in una forma migliore per combattere le infezioni”, ha affermato Moore.
In questo senso, sebbene questo studio sia stato condotto sui topi, apre le porte ad una migliore comprensione della relazione tra fibrosi e infezione nei pazienti umani. Da un punto di vista tecnico, la sua evidenza di difetti immunitari sistemici mediati dalla fibrosi significa che i ricercatori potrebbero potenzialmente prelevare campioni di cellule dal sangue dei pazienti con IPF e misurare i loro poteri di uccisione dei batteri. Clinicamente, i risultati potrebbero alla fine alterare il regime di trattamento e le abitudini comportamentali di coloro che vivono con IPF.
“In futuro, se un paziente con IPF viene ricoverato in Ospedale con un’infezione, i nostri risultati potrebbero aiutare a costruire un quadro su come trattarlo al meglio”, ha affermato Warheit-Niemi, in particolare se il sistema immunitario del paziente non funziona a pieno regime.
Moore ha aggiunto: “Normalmente non diciamo ai pazienti con IPF che sono immunosoppressi, ma potrebbero esserlo. Se i nostri risultati resistono negli esseri umani, e pensiamo che lo faranno, ciò potrebbe significare che questi pazienti potrebbero dover prendere ulteriori precauzioni per la prevenzione delle infezioni”.
