Cancro dell’endometrio: sguardo senza precedenti ai passaggi molecolari responsabili

(Cancro dell’endometrio-immagine Credit Public Domain).

Dopo 12 milioni di misurazioni, emergono nuovi bersagli farmacologici.

Uno studio pubblicato il 13 febbraio su Cell fornisce uno sguardo senza precedenti sulle dozzine di passaggi molecolari che si verificano per provocare il cancro dell’endometrio, comunemente noto come cancro dell’utero. Lo studio offre approfondimenti su come i medici potrebbero essere in grado di identificare meglio quali pazienti avranno bisogno di un trattamento aggressivo e quali no, e offre indizi sul motivo per cui un trattamento comune non è efficace con alcuni pazienti.

Per saperne di più sul cancro dell’endometrio, i ricercatori hanno effettuato più di 12 milioni di misurazioni che hanno coinvolto migliaia di attori molecolari coinvolti nel modo in cui la malattia si sviluppa. Illustrazione di Timothy Holland/PNNL

Lo studio, finanziato dal National Cancer Institute, suggerisce anche un potenziale nuovo ruolo per i farmaci già approvati che prendono di mira le proteine ​​​​note come CDK12, SMARCA4 e PML in altri tipi di cancro.

Si potrebbe dire che il lavoro è un’istantanea molecolare dettagliata del cancro dell’endometrio. Tuttavia, le informazioni sono così vaste, toccando decine di migliaia di attori molecolari che prendono parte a migliaia di interazioni in momenti diversi, che il lavoro è più simile a un video fotogramma per fotogramma, che documenta i passaggi che si svolgono nel corso degli anni nei pazienti corpi.

“Questo è come il Google Earth del cancro dell’endometrio“, ha affermato Karin Rodland, uno dei cinque autori corrispondenti dell’articolo e biologa del cancro presso il Pacific Northwest National Laboratory del Dipartimento dell’Energia degli Stati Uniti . “È un ritratto molto completo di questo particolare tipo di cancro. Abbiamo cercato di misurare tutto ciò che potevamo. Poi abbiamo cercato dei modelli”.

Rodland e Tao Liu di PNNL sono due dei cinque autori corrispondenti dell’articolo; gli altri provengono dalla New York University School of Medicine, dalla Washington University di St. Louis e dal Baylor College of Medicine. Nel complesso, hanno contribuito scienziati di più di una dozzina di istituzioni. L’autore senior è David Fenyo della NYU Langone Health.

Cancro dell’endometrio: oltre i geni

La ricerca si basa sul lavoro del The Cancer Gene Atlas o TCGA, che ha identificato alcune delle basi genetiche della malattia nel 2013.

Ma i geni sono solo l’inizio della storia quando si tratta di cancro. Quando e dove vengono attivati, disattivati ​​o mutati quei geni? Cosa producono e come interagiscono questi prodotti?

Il team ha studiato 95 tumori uterini e 49 campioni di tessuto uterino normale. Gli scienziati hanno misurato l’abbondanza e le modifiche di una serie vertiginosa di attori molecolari, inclusi geni, RNA messaggeri, RNA circolari, micro RNA e proteine. Le misurazioni di quelle che gli scienziati chiamano “modifiche post-traduzionali”, tra cui fosforilazione e acetilazione, sono fondamentali per determinare quando e dove le proteine, i cavalli di battaglia molecolari di ogni cellula, sono attive o inattive.

Profili dell’attività molecolare di diversi geni mutati: un’istantanea della complessità del cancro dell’endometrio. (Per gentile concessione di Dou et. al., Cell)

“Questa risorsa unica e ricca di dati di alta qualità su tutti questi attori molecolari provenienti dalla stessa serie di campioni fornisce ai ricercatori sul cancro una visione preziosa dell’attività e della regolazione delle proteine”, ha affermato Liu.

Complessivamente il team ha effettuato più di 12 milioni di misurazioni.

Identificazione dei tumori endometriali più aggressivi

Gli scienziati hanno sviluppato un nuovo modo promettente per identificare i tumori che non sono attualmente classificati come aggressivi, ma che si rivelano altrettanto invasivi dei tumori sierosi, che crescono rapidamente e hanno maggiori probabilità di uccidere i pazienti rispetto ad altri tumori.

In questo momento l’aggressività di un tumore dell’endometrio è determinata in gran parte dall’osservazione delle cellule al microscopio. Il team ha dimostrato che i livelli di attività di alcune proteine ​​differenziano chiaramente i tumori più aggressivi da quelli meno aggressivi. Ad esempio, il team ha mostrato come la proteina beta-catenina, un noto attore in molti tipi di cancro, interagisce con una via di segnalazione nota come Wnt per eludere il rilevamento, accumulare e stimolare le cellule a crescere senza controllo.

“Quello che era un esercito disciplinato di proteine ​​interagenti ora diventa una folla, scatenando il caos”, ha detto Rodland.

La capacità degli scienziati di misurare minuscole quantità di migliaia di molecole tramite la spettrometria di massa ha reso possibile lo studio. (Foto di Andrea Starr/PNNL)

Inaspettatamente, il team ha anche scoperto che un processo che coinvolge l’imballaggio e il disimballaggio dei geni si verifica più spesso del previsto nelle cellule tumorali. Ci sono più di 7 piedi di DNA spremuto in quasi tutte le nostre cellule, ed è confezionato in modo super efficiente, ma le cellule devono srotolare il DNA in modo che altri macchinari molecolari possano accedervi. Le misure del team indicano che una parte fondamentale del processo, nota come acetilazione dell’istone, è molto attiva nel cancro dell’endometrio.

“Immaginate un bibliotecario che tiene un libro molto stretto al petto, senza permettere a nessun altro di leggerlo”, ha detto Rodland. “Se vuoi leggere il libro – o in questo caso, accedere a un gene e attivarlo – devi avere un modo per allentare la presa del bibliotecario e aprire il libro”.

Vedi anche:Individuate mutazioni genetiche nel cancro dell’endometrio

Identificare i pazienti che beneficeranno o non trarranno beneficio dalla terapia del checkpoint

Il team ha creato un nuovo modo per determinare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di un trattamento noto come terapia del checkpoint, in cui farmaci come Pembrolizumab e Nivolumab vengono utilizzati per schivare le barriere che alcune cellule tumorali usano per eludere il sistema immunitario. È uno dei tanti modi in cui i medici stanno esplorando l’uso dell’immunoterapia per stimolare le difese naturali del corpo a combattere il cancro.

Attualmente nel cancro dell’endometrio, i medici utilizzano una misurazione nota come carico di mutazione tumorale per determinare quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarne beneficio. Sulla base delle misurazioni dell’attività immunitaria in questo studio, gli scienziati hanno proposto una nuova misura incentrata sul meccanismo di presentazione dell’antigene di un paziente, noto come APM. L’APM descrive quanto bene il corpo segnala le cellule tumorali e le presenta al sistema immunitario del corpo per la distruzione, una funzione chiave per l’efficacia degli inibitori del checkpoint.

Una migliore comprensione di chi trarrebbe beneficio dai farmaci consentirebbe ai medici di evitarne l’uso in pazienti che difficilmente ne trarranno beneficio, risparmiando a quei pazienti effetti collaterali gravi e non necessari.

“Questo lavoro contribuisce alla medicina personalizzata che dobbiamo fornire ai pazienti che hanno il cancro dell’endometrio”, ha affermato Bing Zhang del Baylor College of Medicine, un autore corrispondente. “Tale lavoro ci aiuterà a sapere quali pazienti trarranno maggior beneficio da quali terapie”.

Il team ha anche scoperto che piccole molecole spesso trascurate note come RNA circolari sembrano essere coinvolte nella trasformazione che le cellule subiscono quando acquisiscono la capacità di diffondersi. La transizione è chiamata transizione endoteliale-mesenchimale o EMT; è ciò che rende mortale il cancro dell’endometrio.

Lo studio è la quinta pubblicazione di una serie di studi finanziati dal Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium del National Cancer Institute per affrontare i percorsi biologici coinvolti nel cancro. Articoli pubblicati in precedenza si sono concentrati sul  cancro ovarico e sul cancro del colon.

“Questa è una ricerca che genera ipotesi“, ha detto Rodland. “È come la missione sulla Luna, in cui l’equipaggio ha riportato le rocce per lo studio di molti altri scienziati. Qui, stiamo fornendo le informazioni grezze per decine di scienziati su cui riflettere, studiare e generare nuove ipotesi. Alla fine speriamo che queste informazioni portino a studi clinici e forse a nuovi modi per curare questa malattia”.

I ricercatori del PNNL Karin Rodland e Tao Liu