Malattie cardiovascolari: le reti genetiche possono spiegare fino al 60% di rischio

Johan Björkegren, ricercatore presso il Dipartimento di Medicina, Huddinge, Karolinska Institutet e Professore presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai, USA, è autore senior dell’ampio studio iniziato quasi 20 anni fa. Lo studio suggerisce che quasi il 60 per cento del rischio associato alla malattia coronarica può essere spiegato dall’attività di reti di geni regolatori multiorgano. Inoltre, gli ormoni di elaborazione dei grassi possono svolgere un ruolo centrale nel coordinamento di questa attività. 

I ricercatori confrontano le reti identificate con il traffico aereo: “Proprio come un ritardo in un aeroporto colpisce spesso le rotte aeree lungo la rete di traffico, abbiamo scoperto che un piccolo cambiamento nell’attività dei geni chiave in un tessuto può avere un impatto importante sull’attività di geni in tessuti completamente diversi del corpo. Questa attività può portare ad esempio a malattie cardiovascolari”, afferma Johan Björkegren.

Vedi anche:Malattie cardiovascolari: ridurre il sodio e aumentare il potassio riduce il rischio

Spiegano gli autori:

“L’aterosclerosi coronarica deriva dalla delicata interazione di fattori di rischio genetici ed esogeni, che si verificano principalmente negli organi metabolici e nella parete arteriosa. Qui vi mostriamo che 224 reti di coespressione regolatoria genica (GRN) identificate integrando dati genetici e clinici da pazienti con ( n  = 600) e senza ( n  = 250) malattia coronarica (CAD) con dati RNA-seq da sette malattie- i tessuti rilevanti nello studio STARNET (Stoccolma-Tartu Atherosclerosis Reverse Network Engineering Task) catturano in gran parte questa delicata interazione, spiegando> 54% dell’ereditabilità della malattia cardiovascolare. All’interno di 89 GRNs cross-tissutali associati alla gravità clinica della CAD, 374 fattori endocrini hanno facilitato le interazioni tra organi, principalmente lungo un asse dal tessuto adiposo al fegato ( n = 152). Questo asse è stato replicato in modo indipendente in ceppi di topi geneticamente diversi e mediante iniezione di forme ricombinanti di fattori endocrini adiposi (EPDR1, FCN2, FSTL3 e LBP) che hanno alterato notevolmente i livelli di lipidi e glucosio nel sangue nei topi. Complessivamente, il database STARNET e il browser GRN associato ( http://starnet.mssm.edu ) forniscono una struttura multiorgano per l’esplorazione dell’interazione molecolare tra disturbi cardiometabolici e CAD. L’infarto del miocardio e l’ictus, le principali cause di morbilità e mortalità globale, sono causati dall’aterosclerosi, che ha origine da disturbi infiammatori, lipidici, endocrini, metabolici ed emodinamici. In effetti, malfunzionamenti multipli e paralleli negli organi metabolici sono responsabili dei complessi processi patologici molecolari dei disturbi cardiometabolici (CMD) che portano alla CAD. Ad esempio, il fegato svolge un ruolo centrale nel determinare i livelli plasmatici di lipidi regolando la sintesi delle lipoproteine ​​e l’assorbimento residuo delle lipoproteine, mentre i tessuti adiposi e il muscolo scheletrico (SKLM) facilitano la lipolisi. Allo stesso modo, i livelli di glucosio nel sangue dipendono da una delicata interazione tra la produzione di glucosio epatico, la produzione di insulina nelle cellule beta del pancreas e la sensibilità all’insulina nei tessuti glicolitici periferici. Le alterazioni del metabolismo dei lipidi o del glucosio possono portare all’obesità, che a sua volta può favorire lo sviluppo di diabete mellito di tipo 2, ipertensione, infiammazione sistemica e, infine, la malattia cardiovascolare. Finora, il ruolo di questi e altri fattori di rischio nel causare l’inizio e la progressione della CAD è stato generalmente considerato solo in percorsi isolati. Tuttavia, non è stata descritta una vista sistemica dei processi metabolici multiorgano ad alta dimensione combinati che perturbano la biologia della parete arteriosa. Studi sui sistemi basati su analisi integrative dei dati di sequenziamento del DNA e dell’RNA (RNA-seq), a differenza degli studi incentrati sul solo DNA, come gli studi di associazione sull’intero genoma (GWAS), promettono di andare oltre gli studi sui singoli loci di rischio genetico e sui geni candidati in percorsi isolati catturando l’impatto combinato di fattori di rischio esogeni e genetici. Per raggiungere questo obiettivo, i dati RNA-seq vengono in genere utilizzati per la prima volta per dedurre i moduli di coespressione genica, che catturano i processi biologici fisiopatologici e le funzioni molecolari e le loro associazioni con i fenotipi clinici. Successivamente, utilizzando il probabilistico bayesiano o altre forme di metodi di modellazione di rete che considerano le informazioni causali precedenti inerenti ai moduli di coespressione come i polimorfismi a singolo nucleotide regolatori dell’espressione genica (“eSNP”) e i fattori di trascrizione, la direzionalità del gene-gene le interazioni nei moduli di coespressione possono essere valutate, trasformandoli di fatto in GRN. L’informazione sulla direzionalità delle interazioni gene-gene in questi GRN è essenziale, principalmente perché consente l’identificazione dei geni chiave driver. Questi geni chiave driver, che tendono a trovarsi in cima alla gerarchia GRN, regolano molti geni a valle nel GRN. In effetti, esperimenti di perturbazione di geni chiave driver utilizzando sistemi modello in vivo ha dimostrato la loro efficacia nel modulare l’attività genica di interi GRN e fenotipi a valle, tra cui CAD. Quest’ultima caratteristica ha portato a definire il termine “fattore chiave della malattia“.

Risultati importanti per lo sviluppo della medicina di precisione per le malattie cardiovascolari

Fattori di rischio come colesterolo alto, pressione alta, glicemia alta e obesità possono coinvolgere una varietà di organi. Si sa molto poco su come lievi differenze nelle sequenze del DNA di una persona possano alterare l’attività genica per produrre malattia coronarica. Per affrontare questo problema, i ricercatori hanno ottenuto campioni di tessuto da 850 pazienti con e senza malattia coronarica durante un intervento chirurgico. L’attività genica è stata determinata misurando i livelli di molecole di RNA in campioni di tessuto provenienti da sangue, fegato, muscolo scheletrico, grasso viscerale addominale e sottocutaneo e due pezzi della parete arteriosa prelevati da diverse parti del cuore.

“Ci auguriamo che queste mappe di rete che abbiamo trovato forniscano ai ricercatori la struttura meccanicistica necessaria per combattere le malattie cardiovascolari e sviluppare terapie più precise e personalizzate”, afferma Johan Björkegren.

Fonte: Istituto Karolinska